Seminário de Avaliação - Série A: Desenvolvimento de estratégias para a inclusão da flexibilidade molecular do receptor no programa de docking proteína-ligante DockThor

Orientadores:
Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC

Banca Examinadora:
Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC (presidente)
Fábio Lima Custódio - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Ernesto Raul Caffarena - PROCC-FIOCRUZ/RJ - PROCC-FIOCRUZ/RJ

Suplentes:
Marisa Fabiana Nicolás - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC

Resumo:

O docking molecular é uma técnica computacional que tem por objetivo prever os modos e a afinidade de ligação de uma pequena molécula (ligante) no sítio de ligação do alvo biológico de interesse (receptor). É uma das técnicas mais utilizadas no planejamento de fármacos auxiliado por computador, por contribuir na diminuição dos custos e do tempo envolvido na produção de novos compostos. Inicialmente, os programas de docking consideravam o receptor proteico como uma estrutura rígida e apenas o ligante como flexível, seguindo o modelo chave-fechadura da interação proteína-ligante. Apesar do sucesso na predição dos modos de ligação, a dinâmica estrutural das proteínas no reconhecimento molecular é complexa e ocorre em diferentes escalas de tempo, envolvendo uma ampla gama de movimentos conformacionais que não são modelados pelo modelo chave-fechadura. Esses movimentos são bem explicados em propostas mais recentes do reconhecimento molecular, tais como o modelo do encaixe induzido e a seleção conformacional. Contudo, ambos os modelos requerem uma representação computacional com muitos graus de liberdade. Por esse motivo, e apesar dos esforços e do avanço no poder computacional nos últimos anos, o tratamento eficiente da flexibilidade do receptor ainda é um dos principais desafios na área de docking molecular. O presente trabalho busca incluir estratégias de flexibilização das moléculas receptoras que incluam o uso de grades de energia em experimentos de docking molecular no programa de docking DockThor, desenvolvido pelo Grupo de Modelagem Molecular de Sistemas Biológicos (GMMSB/LNCC). Recentemente, o programa DockThor apresentou resultados competitivos com outros programas de docking amplamente utilizados na literatura em experimentos de crossdocking com o benchmark Astex Non Native. As taxas de sucesso para esse conjunto são ainda melhores quando consideramos múltiplas estruturas do receptor, utilizando a técnica conhecida como ensemble docking. Devido a esses resultados, incorporamos ao programa duas estratégias de ensemble docking através de múltiplas grades durante os experimentos de docking, contribuindo para a diminuição de tempo dos experimentos e mantendo a acuráci a do programa. Novas técnicas de flexibilização, envolvendo a flexibilização de cadeias laterais serão testadas e implementadas, buscando o melhor balanço entre acurácia preditiva e desempenho computacional.