Exame de Qualificação: Desenvolvimento de estratégias para a inclusão da flexibilidade molecular do receptor no programa de docking proteína-ligante DockThor

Orientadores:
Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC

Banca Examinadora:
Kary Ann del Carmen Ocaña Gautherot - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC (presidente)
Fábio Lima Custódio - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Isabella Alvim guedes - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Alessandro Nascimento - USP-SC

Resumo:

O planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD, do inglês computer aided drug design) representa um conjunto de ferramentas e métodos computacionais que auxiliam o processo de desenvolvimento de fármacos, buscando diminuir os custos e o tempo envolvid o na produção de novos compostos. O CADD tem como uma de suas principais técnicas a metodologia computacional conhecida como docking molecular. As ferramentas de docking molecular têm por objetivo prever modos e afinidade de ligação de uma pequena molécula (ligante) no sítio de ligação do alvo biológico de interesse (receptor). Inicialmente, baseados no modelo chave-fechadura da interação proteína-ligante, os programas de docking consideravam o receptor proteico como uma estrutura rígida e apenas o ligante como sendo flexível. Entretanto, modelos mais realistas do reconhecimento molecular (e.g. seleção conformacional e encaixe induzido) levam em consideração a flexibilidade do receptor. Neste sentido, a dinâmica estrutural das proteínas é complexa e ocorre em diferentes escalas de tempo e associada a diferentes amplitudes de movimentos conformacionais, envolvendo uma quantidade muito grande de graus de liberdade a serem representados computacionalmente. Por esse motivo, apesar dos i números esforços ao longo dos últimos anos e do significativo ganho do poder computacional, o tratamento eficiente da flexibilidade do receptor continua a ser um dos grandes desafios da área de docking molecular. O principal objetivo deste projeto é incluir no programa de atracamento molecular DockThor -- desenvolvido pelo Grupo de Modelagem Molecular de Sistemas Biológicos (GMMSB/LNCC) -- estratégias de flexibilização das moléculas receptoras em experimentos de atracamento molecular através de diferentes metodologias que incluam o uso de grades de energia. Recentemente, incluímos a estratégia de flexibilização implícita do receptor através da técnica conhecida como Soft Docking e os resultados utilizando esta técnica demonstraram grande potencial de melhora na previsão da pose. Durante o desenvolvimento do doutorado, novas técnicas de flexibilização, envolvendo múltiplas grades e/ou grades combinadas de energia, serão testadas e implementadas, buscando o melhor balanço entre acurácia e desempenho computacional.