Defesa de Dissertação de Mestrado: Desenvolvimento de funções de pontuação para predição de afinidade proteína-ligante utilizando em Redes Neurais Profundas

Orientadores:
Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC

Banca Examinadora:
Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC (presidente)
Fábio Lima Custódio - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Rafaela Salgado Ferreira - UFMG
André da Motta Salles Barreto - GOOGLE

Suplentes:
Gilson Antônio Giraldi - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Carlos Mauricio Rabello de Sant'Anna - UFRRJ - UFRRJ

Resumo:

As metodologias CADD (computer-aided drug design) têm sido utilizadas com êxito na busca de novos e mais seguros candidatos a medicamentos farmacêuticos, ajudando a reduzir os altos custos envolvidos no desenvolvimento de novos compostos. Um dos principais métodos de CADD é a triagem virtual baseada em estrutura (SBVS, do inglês structure-based virtual screening), na qual extensas bibliotecas de compostos e alvos moleculares são avaliados computacionalmente a fim de classificá-los biologicamente como compostos ativos ou inativos. Neste contexto, uma função de pontuação (scoring function, SF) é usada para prever o valor da afinidade entre um composto ligado a um alvo proteico de interesse, tendo um papel crucial nos métodos de SBVS. Mais recentemente, técnicas de Aprendizagem de Máquina e, particularmente, Redes Neurais Profundas, vêm sendo empregadas no desenvolvimento de SF para a predição da afinidade.

Neste trabalho, apresentamos o desenvolvimento de SFs baseadas em modelos de Redes Neurais Convolutivas e Redes Neurais Residuais com o uso do programa DockTDeep, desenvolvido pelo GMMSB, visando possibilitar o uso de tais funções em aplicações de SBVS. São realizadas também diversas análises da influência dos principais componentes utilizados na construção do modelo preditivo, como a representação baseada em grade de voxel e tratamento de dados de complexos proteína-ligante, funções de custo para otimização do modelo, estratégias de regularização e técnicas de aumento de dados, bem como análises em relação aos vieses dos conjuntos de dados e suas representações. Os modelos desenvolvidos obtiveram resultados competitivos em relação a outras funções de pontuação presentes na literatura, ao mesmo tempo que partem de uma construção mais simples que dispensa o uso de descritores manualmente selecionados por especialistas em modelagem molecular. Tais resultados demonstram a viabilidade prática e potencial do uso de funções de pontuação baseadas em Redes Neurais Profundas para aplicações de SBVS.