Perguntas e Respostas sobre Tecnologias em Saúde

O que é o câncer de mama?
O câncer de mama é uma doença causada pela multiplicação desordenada de células da mama. Esse processo gera células anormais que se multiplicam, formando um tumor.

O diagnóstico para o câncer de mama pode incluir estratégias de detecção precoce e rastreamento. A estratégia de diagnóstico precoce contribui para a redução do estágio de apresentação do câncer e possibilidade de melhor efetividade do tratamento. São considerados sinais e sintomas suspeitos de câncer de mama e de referência urgente para a confirmação diagnóstica:

Quadro 1. Sintomas suspeitos de câncer de mama.

Fonte: Site Conitec⁴

Em geral, pode ser dividido em três subgrupos biológicos, cada um dos quais tem uma influência direta nas escolhas de tratamento: aqueles que expressam o receptor de estrogênio (ER); aqueles que expressam o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2); e aqueles que não expressam nenhum destes, nem o receptor de progesterona (triplo-negativo). Embora seja improvável que o câncer de mama metastático seja curado, tem havido melhorias significativas na sobrevida devido à disponibilidade de terapias sistêmicas mais eficazes, incluindo terapia endócrina no tratamento de doenças sensíveis aos hormônios¹.

O câncer de mama é uma das doenças mais estudadas em Oncologia, considerado muito heterogêneo e, portanto, com diferentes abordagens em diretrizes, guidelines, e trabalhos científicos. O câncer de mama tem seu prognóstico e tratamento definidos pela localização, idade de apresentação e estadiamento, e ainda fatores de risco que levam em consideração critérios histopatológicos, biológicos e, mais recentemente, moleculares e genéticos².

Trata-se do segundo cancer mais incidente no mundo, ficando atrás apenas do câncer de pulmão. No Brasil, o câncer de mama é o tipo mais comum de câncer entre as mulheres no mundo e no Brasil, depois do câncer de pele não melanoma, correspondendo a cerca de 25% dos casos novos a cada ano. Estima-se que no período de 2020 a 2022 há incidência de câncer de mama seja de aproximadamente 66.280 casos para cada ano. Esse valor corresponde a um risco estimado de 61,61 casos novos a cada 100 mil mulheres. O câncer de mama é mais frequente em mulheres mais velhas e menos de 5% dos casos são diagnosticados em mulheres abaixo dos 35 anos².

A identificação de fatores de risco e da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos².

O desenvolvimento do câncer de mama está relacionado a uma combinação de fatores de risco, no entanto algumas mulheres podem ter câncer de mama mesmo sem quaisquer outros fatores de risco que conheçam⁸.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar o câncer de mama?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada nas Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do Carcinoma de Mama¹, publicado por meio da Portaria SAS/SCTIE/MS nº 5³, de 18 de abril 2019. As Diretrizes estão em fase de atualização.

A tecnologia possui registro na Anvisa?
Sim. O abemaciclibe foi registrado na Anvisa em março de 2019, sob a marca comercial Verzenios®. O medicamento é indicado em combinação com terapia endócrina para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com câncer de mama precoce, com alto risco de recorrência, receptor hormonal positivo (HR positivo), receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 negativo (HER2 negativo) e linfonodo positivo. Também é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de mama avançado ou metastático, receptor hormonal positivo (HR positivo) e receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 negativo (HER2 negativo): em combinação com um inibidor da aromatase como terapia endócrina inicial; em combinação com fulvestranto como terapia endócrina inicial ou após terapia endócrina; como agente único, após progressão da doença após o uso de terapia endócrina e 1 ou 2 regimes quimioterápicos anteriores para doença metastática. As mulheres tratadas com a combinação de VERZENIOS mais terapia endócrina diferente de tamoxifeno devem estar em um estado de pós-menopausa antes da terapia⁴.

Possui genérico?
Não⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?

Verzenios® - comprimido revestido com 50 mg em apresentações com 30 e 60 comprimidos;
Verzenios® - comprimido revestido com 100 mg em apresentações com 30 e 60 comprimidos;
Verzenios® - comprimido revestido com 150 mg em apresentações com 30 e 60 comprimidos; e
Verzenios® - comprimido revestido com 200 mg em apresentações com 30 e 60 comprimidos.

*Medicamento disponível no mercado de acordo com a lista CMED⁵, de 29/08/2022, atualizada em 12/08/2022.

O medicamento está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁶, em 29/08/2022.

Quanto custa o tratamento com o abemaciclibe?
Considerando a dose recomendada em bula de 300 mg, ao dia, em combinação com terapia endócrina para pacientes com câncer de mama precoce e câncer de mama avançado ou metastático, o custo mensal estimado para tratamento com abemaciclibe é de R$ 19.834,97 (dezenove mil, oitocentos e trinta e quatro reais e noventa e sete centavos). Já a indicação para pacientes com câncer de mama avançado ou metastático, e uso do abemaciclibe como agente único a dose recomendada é de 400 mg, ao dia, o custo mensal estimado para tratamento com abemaciclibe, nessa indicação, é de R$ 24.770,41 (vinte e quatro mil, setecentos e setenta reais e quarenta e um centavos). O valor foi calculado considerando-se o Preço Fábrica (PF) e a alíquota de 18% em relação ao ICMS do medicamento de referência, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa⁵, pois esse medicamento não consta na lista de isenção de ICMS ou com aplicação do desconto CAP.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar o câncer de mama?
Sim. O SUS disponibiliza o tratamento para o câncer de mama, conforme a DDT do Carcinoma de Mama². Esclarece-se que para o tratamento de câncer no SUS, não há uma lista específica de medicamentos, vez que o cuidado ao paciente deve ser feito de forma integral nas Unidades de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) ou Centros de Alta Complexidade em Oncologia (CACON). Nesses estabelecimentos de saúde, o fornecimento de medicamentos é feito via autorização de procedimento de alta complexidade (APAC), conforme os procedimentos tabelados. Assim, esses hospitais habilitados como UNACON ou CACON devem oferecer assistência especializada e integral ao paciente com câncer, atuando no diagnóstico e tratamento do paciente, sendo ressarcidos pelo gestor federal quando da realização dessa assistência, inclusive farmacêutica, de acordo com valores pré-estabelecidos na Tabela de Procedimentos do SUS.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou a tecnologia para esta condição clínica em adultos?
Sim, a Conitec avaliou o abemaciclibe para o tratamento de pacientes adultas com câncer de mama avançado ou metastático com HR+ e HER2-. Durante a 103ª reunião ordinária, realizada no dia 10 de novembro de 2021, os membros da Comissão recomendaram a incorporação ao SUS dos inibidores de ciclina (abemaciclibe, palbociclibe e succinato de ribociclibe) para o tratamento do câncer de mama avançado ou metastático com HR+ e HER2-, de acordo com a assistência oncológica no SUS e as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Ministério da Saúde². Os documentos técnicos foram encaminhados ao Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS), que ratificou as recomendaçãos e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 73/2021, no Diário Oficial da União (DOU) nº 229, de 07/12/2021, Seção 1, pág. 160.

O que a literatura científica relata sobre o uso dessa tecnologia para o câncer de mama?
Zhang et al⁷ no estudo duplo-cego, randomizado de fase 3, realizado de 2016 a 2019, com mulheres pós-menopausa, realizaram tratamento com abemaciclibe associado a anastrozol ou letrozol apresentaram sobrevida global (SG) de 56 meses; com anastrozol ou letrozol foi de 30,3 meses; com abemaciclibe associado a fulvestranto foi de 38,5 meses; e com fulvestranto foi de 7,5 meses. Foi verificada diferença significativa entre os grupos, favorecendo o grupo que realizou tratamento com abemaciclibe associado a anastrozol ou letrozol, o qual apresentou SG média superior de 25,7 meses (IC95%: 14,98 – 36,42) quando comparado ao anastrozol ou letrozol. Foi verificada diferença significativa entre os grupos, favorecendo o grupo que realizou tratamento com abemaciclibe associado a fulvestranto, com SG média superior de 31 meses (IC95%: 19,83 – 42,17) quando comparado ao fulvestranto.

Johnston et al (2019)⁸, no estudo denominado MONARCH 3, duplo-cego, randomizado de fase 3 com abemaciclibe mais um inibidor de aromatase não esteróide (anastrozol ou letrozol), no qual foi verificado a sobrevida livre de progressão (SLP) e a taxa de resposta objetiva (ORR) com perfil de segurança tolerável como tratamaento inicial para receptors hormonais positivos (HR+), câncer de mama avançado para fator de crescimento epidérmico negativo 2 (HER2-). Pacientes que realizaram tratamento com abemaciclibe associado a anastrozol ou letrozol apresentaram uma SLP 28,18 meses e com anastrozol ou letrozol foi 14,73 meses. Foi verificada diferença significativa entre os grupos, favorecendo o grupo que realizou tratamento com abemaciclibe associado a anastrozol ou letrozol, o qual apresentou SLP média superior de 13,45 meses (IC95%: 10,03 – 16,87).

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação n°. 678, de nov 2021. Abemaciclibe, palbociclibe e succinato de ribociclibe para o tratamento de pacientes adultas com câncer de mama avançado ou metastático com HR+ e HER2- [Acesso em 29 agosto 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/2021/20211207_relatorio_678_abemaciclibe_palbociclibe_ribociclibe_carcinoma_mama_final.pdf.

² Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria Conjunta nº 5, de 18 de abril de 2019. Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Carcinoma de Mama. [portaria na internet] Diário Oficial da União 29 abril 2019 [acesso em 29 ago 2022]; Seção 1, (44). Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/protocolos/ddt/ddt-carcinoma-de-mama_portaria-conjunta-n-5.pdf.

³ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria Conjunta SAS/SCTIE/MS nº 5, de 28 de abril 2019. Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Mieloma Múltiplo. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 29 abr 2019 [Acesso em 29 ago 2022]; Seção 1, (44). Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/portaria/2019/portariasconjuntas_sctie_sas_5_2019.pdf.

⁴ Verzenios. [Bula]. Brasil: Eli Lilly do Brasil Ltda.

⁵ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 29 agosto 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

⁶ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [Acesso em 29 agosto 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/20220128_rename_2022.pdf.

⁷ Zhang QY, Sun T, Yin YM, Li HP, Yan M, Tong ZS, et al. MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study. Ther Adv Med Oncol. 2020; 12:1758835920963925. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7586037.

⁸ Johnston S, Martin M, Di Leo A, Im SA, Awada A, Forrester T, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5(1):5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6336880.

O que é Neoplasia maligna de próstata?
A próstata é uma glândula que produz parte do sêmen, líquido espesso que contém os espermatozoides. A neoplasia maligna de próstata (CP) é o tipo de câncer (neoplasia) mais frequente nos homens, e de grande relevância clínica, em função da sua elevada incidência e das altas taxas de cura desses pacientes quando a doença é detectada em fases iniciais. Raramente este tipo de câncer produz sintomas, até que se encontre em sua forma avançada. Todavia, nos casos sintomáticos, o paciente se queixa de dificuldade para urinar, jato urinário fraco e sensação de não esvaziar bem a bexiga¹. O câncer de próstata metastático é considerado incurável e o tratamento visa aumentar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida do paciente.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Neoplasia maligna de próstata?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada nas Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do Adenocarcinoma de Próstata. De acordo com essa diretriz as opções terapêuticas disponíveis atualmente no SUS variam conforme a agressividade do tumor e características do paciente².

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O acetato de abiraterona³ está registrado na Anvisa, para tratamento de: pacientes com câncer de próstata que se espalhou para outras partes do corpo, que não apresentam sintomas ou apresentam sintomas leves, após falha à terapia de privação de androgênios (um hormônio sexual); e pacientes com câncer de próstata que se espalhou para outras partes do corpo e que já receberam quimioterapia com o medicamento docetaxel. O medicamento inibe seletivamente uma enzima necessária para a produção de androgênios (hormônios sexuais) pelos testículos, glândulas suprarrenais e tumores da próstata, diminuindo os níveis destes hormônios, os quais levam à progressão da doença.

Possui genérico?
Sim.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Zostide® - comprimidos de 250 mg (caixa com 120).
Matiz ® - comprimidos de 250 mg (caixa com 120).
Zytiga ® - comprimidos de 250 mg (caixa com 60 e 120).
Abba ® - comprimidos de 250 mg (caixa com 120).
Balefio® - comprimidos de 250 mg (caixa com 120).
Rarija® - comprimidos de 250 mg (caixa com 120).

Lista CMED⁴
*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 02/03/2020.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Acetato de abiraterona?
Considerando que a dose diária recomendada em bula são quatro comprimidos de 250 mg (1000 mg) em uma única tomada diária, o custo estimado mensal foi de R$ 7.216,87. O valor foi calculado considerando-se o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMGV) estabelecido pela ANVISA² e a alíquota de 0% em relação ao ICMS do medicamento de referência, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/ANVISA⁷.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Neoplasia maligna de próstata?
Sim. Esclarece-se que para o tratamento de câncer no Sistema Único de Saúde, não há uma lista específica de medicamentos, vez que o cuidado ao paciente deve ser feito de forma integral nas Unidades de Alta Complexidade em Oncologia – UNACON ou Centros de Alta Complexidade em Oncologia – CACON. Nesses estabelecimentos de saúde, o fornecimento de medicamentos é feito via autorização de procedimento de alta complexidade (APAC), conforme os procedimentos tabelados. Assim, esses hospitais habilitados como UNACON ou CACON devem oferecer assistência especializada e integral ao paciente com câncer, atuando no diagnóstico e tratamento do paciente, sendo ressarcidos pelo gestor federal quando da realização dessa assistência, inclusive farmacêutica, de acordo com valores pré-estabelecidos na Tabela de Procedimentos do SUS.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou o acetato de abiraterona para tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração em pacientes com uso prévio de quimioterapia. Durante a 76ª reunião ordinária, realizada nos dias 03 e 04 de abril de 2019, os membros da Comissão recomendaram a incorporação da abiraterona em pacientes com adenocarcinoma de próstata metastático resistente a castração (mCRPC), que receberam terapia antineoplásica prévia com docetaxel conforme o modelo da Assistência Oncológica no SUS⁸. O Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS), ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 38/2019, no Diário Oficial da União (DOU)⁹.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Das 75 referências encontradas, foi selecionada uma revisão sistemática (RS) com meta-análise que avaliou os efeitos da adição do acetato de abiraterona mais prednisona ou prednisolona (AAP) versus terapia de privação de andrógenos (ADT). A RS se baseia em três ensaios clínicos fase 3 sendo considerados 2201 indivíduos de dois ensaios. Como desfecho, analisou-se a sobrevida global, sobrevida livre de progressão (FS) clínica/ radiológica e toxicidade. A combinação de AAP mais ADT resultou em uma redução de 38% no risco de morte (HR= 0,62; IC 95% 0,53; 0,71) e uma melhora de 14% na sobrevida global em 3 anos. Na sobrevida livre de progressão foi observada redução de 55% no risco de PFS clínica/radiológica no grupo que foi tratado com a associação (HR= 0,45; IC95% 0,40; 0,51) e uma melhora de 28% em 3 anos. Houveram mais toxicidades agudas cardíaca, vasculares e hepáticas de grau III e IV com AAP mais ADT, sem aumento da mortalidade derivada dos eventos adversos. O acetato de abiraterona em associação demonstrou maior benefício em sobrevida global e sobrevida livre de progressão quando comparado com a terapia de privação de andrógenos sozinha¹⁰.

Referências bibliográficas:
¹ Tonon, Thiarles Cristian Aparecido, and João Paulo Ferreira Schoffen. Câncer de próstata: uma revisão da literatura. Saúde e Pesquisa 2.3 (2010). Disponível em: https://periodicos.unicesumar.edu.br/index.php/saudpesq/article/view/1189/900. Acesso em: 19/02/2020.
² Brasil. Ministério da Saúde. DDT Portaria Conjunta SAS/SCTIE n° 498 - 11/05/2016 ( Publicada em 11/05/2016). Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Adenocarcinoma de Próstata. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/DDT/DDT_Adenocarcinoma_Prostata.pdf. Acesso em: 19/02/2020.
³ Zytiga®. Bula de medicamento. Jassen-cilag Farmacêutica Ltda. Farm. Resp.: Marcos R. Pereira. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp. Acesso em: 20/02/2020.
⁴ Brasil. Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Disponível em http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/5777008/LISTA_CONFORMIDADE_GOV_2020_02_v5.pdf/ba031938-1f0f-4b7a-bf17-73e838658c92. Acesso em: 20/02/2020
⁵ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2020 – Brasília: Ministério da Saúde, 2020. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Rename-2020.pdf. Acesso em: 20/02/2020
⁶ Brasil. Ministério da Saúde. Conitec. Relatório de recomendação n° 464. Abiraterona para câncer de próstata metastático resistente à castração em pacientes com uso prévio de quimioterapia. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2019/Relatorio_Abiraterona_Adenocarcinoma_464_2019.pdf. Acesso em: 20/02/2020.
⁷ Brasil. Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Disponível em http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/5777008/LISTA_CONFORMIDADE_GOV_2020_02_v5.pdf/ba031938-1f0f-4b7a-bf17-73e838658c92. Acesso em: 20/02/2020
⁸ Brasil. Ministério da Saúde. Conitec. Relatório de recomendação n° 464. Abiraterona para câncer de próstata metastático resistente à castração em pacientes com uso prévio de quimioterapia. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2019/Relatorio_Abiraterona_Adenocarcinoma_464_2019.pdf. Acesso em: 20/02/2020.
⁹ Brasil. Ministério da Saúde. Conitec. Publicação em Diário Oficial da União dia 25 de julho de 2019. Acesso em 20/02/2020. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2019/PortariaSCTIE_37_38_39_2019.pdf
¹⁰ Rydzewska LHM, Burdett S, Vale CL, Clarke NW, Fizazi K, Kheoh T, Mason MD, Miladinovic B, James ND, Parmar MKB, Spears MR, Sweeney CJ, Sydes MR, Tran N, Tierney JF; STOPCaP AbirateroneCollaborators. Adding abiraterone to androgen deprivation therapy in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. Acesso em: 21/02/2020.

O que é Hepatopatia crônica criptogênica?
A hepatopatia é um termo empregado para designar um conjunto de doenças que acometem o fígado. Segundo a Classificação Internacional de Doenças 10a versão CID-10, compreende as doenças de CID-10 K70 a K77. A hepatopatia crônica criptogênica refere-se a doença hepática sem etiologia conhecida CID-10 K73.9. Além dessas, existem as doenças hepáticas de origem viral CID-10 B15-B19. As principais doenças hepáticas crônicas DHC são: hepatite viral CID-10 B15-B19, alcoólica CID-10 K70 ou autoimune CID-10 K75.4, doença hepática gordurosa não alcoólica DHGNA CID-10 K76.0, cirrose hepática CID-10 K74 e carcinoma hepatocelular CID-10 C22.0. A cirrose, doença difusa do fígado, é considerada estágio próprio da evolução de diversas doenças hepáticas crônicas e pode evoluir para insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular^1,2,3. As doenças hepáticas apresentam-se classificadas geralmente em duas categorias: hepatocelular e colestática obstrutiva. Nas doenças hepatocelulares (como a hepatite viral ou a doença hepática alcoólica, inflamação e necrose hepáticas predominam como característica do dano celular. Nas doenças colestáticas como a colelitíase, obstrução maligna, cirrose biliar primária e muitas doenças induzidas por fármacos, sobressai a inibição do fluxo biliar. A exuberância dos sintomas iniciais pode sugerir de imediato um diagnóstico, particularmente se os principais fatores de risco forem considerados, como a idade, o sexo e a história de exposição ou comportamentos de risco. Os sintomas típicos da doença hepática incluem icterícia, fadiga, prurido, dor no quadrante superior direito, distensão abdominal e hemorragia digestiva, porém, muitos pacientes que têm diagnóstico de hepatopatia frequentemente não possuem sintomas. As anormalidades aparecem nos exames bioquímicos hepáticos, onde os múltiplos exames disponíveis facilitam a identificação da hepatopatia. A constatação de icterícia, hepatomegalia, dor no hipocôndrio direito, esplenomegalia, aranhas vasculares, eritema palmar, ascite, perda de peso, equimoses, edema, veias abdominais dilatadas, hálito hepático, asterixe, encefalopatia e coma são achados presentes em maior ou menor grau nas doenças hepáticas⁴.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Hepatopatia crônica criptogênica?
Não. Atualmente, no âmbito do SUS, não há uma estratégia específica para o tratamento da hepatopatia crônica por etiologia desconhecida (criptogênica). Todavia, existem Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para o tratamento da Hepatite Autoimune, da Hepatite B e Coinfecções e da Hepatite viral C e coinfecções⁷.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O ácido ursodesoxicólico (Ursacol®) possui indicação em bula para o tratamento das doenças hepato-biliares e colestáticas crônicas nas seguintes situações: dissolução dos cálculos biliares formados por colesterol em pacientes que apresentam colelitíase ou coledocolitíase sem colangite ou colecistite por cálculos não radiopacos com diâmetro inferior a 1,5 cm, que recusaram a intervenção cirúrgica ou apresentam contraindicações para a mesma, ou que apresentam supersaturação biliar de colesterol na análise da bile colhida por cateterismo duodenal. Também é indicado nos tratamentos de: cirrose biliar primária; litíase residual do colédoco ou síndrome pós-colecistectomia; dispepsia na vigência de colelitíase ou pós-colecistectomia; discinesias de conduto cístico ou da vesícula biliar e síndromes associadas; hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia; terapêutica coadjuvante da litotripsia extracorpórea para a dissolução dos cálculos biliares formados por colesterol em pacientes que apresentam colelitíase; e alterações qualitativas e quantitativas da bile (colestases)⁸.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Ursacol® - Comprimido – 50mg, 150mg e 300 mg – embalagem com 20 e 30.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 11/12/2018.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Ácido ursodesoxicólico?
Considerando que o ácido ursodesoxicólico não tem indicação em bula para tratamento da Hepatopatia Crônica Criptogênica, não foi calculado o custo do tratamento.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Hepatopatia crônica criptogênica?
Não existe atualmente tratamento específico para a hepatopatia crônica por etiologia desconhecida (criptogênica), no SUS.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não, até a presente data, não foi protocolada, na CONITEC, demanda para analisar a incorporação, ao SUS, do ácido ursodesoxicólico para tratamento da hepatopatia crônica criptogênica, seja pelo laboratório fabricante ou por outros demandantes. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou empresa (produtora da tecnologia ou não), pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à CONITEC, desde que cumpra as exigências legais impostas pelo Decreto nº 7.646 de 2011. Todavia, ressalta-se que o ácido ursodesoxicólico para tratamento da colangite biliar primária já foi avaliado pela CONITEC, e que os membros do plenário, presentes na 71ª reunião ordinária, realizada nos dias 3 e 4 de outubro de 2018, recomendaram, por unanimidade, a incorporação ao SUS do ácido ursodesoxicólico para colagite biliar primária⁹.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Nas buscas por evidências científicas, não foram encontrados estudos que avaliassem o ácido ursodesoxicólico para o tratamento de doenças hepáticas crônicas de etiologia desconhecida (criptogênica). Foi encontrada uma revisão sistemática que avaliou o uso de ácido ursodesoxicólico para o tratamento da cirrose biliar primária (sua indicação em bula). Esta revisão sistemática incluiu 16 ensaios clínicos randomizados com 1447 participantes de pesquisa. Quatorze ensaios clínicos compararam ácido ursodesoxicólico com placebo e dois ensaios clínicos compararam ácido ursodesoxicólico com 'não intervenção'. A duração dos ensaios variou de 3 a 92 meses, com uma mediana de 24 meses. Os resultados mostraram não haver diferença significativa no efeito entre o ácido ursodesoxicólico e placebo ou 'não intervenção' para mortalidade por todas as causas ou transplante de fígado; eventos adversos graves ou eventos adversos não graves. O ácido ursodesoxicólico não influenciou o número de pacientes com prurido ou com fadiga. A pressão portal, varizes, varizes hemorrágicas, ascite e encefalopatia hepática não foram significativamente afetadas pelo uso do ácido ursodesoxicólico. O ácido ursodesoxicólico diminuiu significativamente a concentração sérica de bilirrubina e a atividade da fosfatase alcalina sérica em comparação com placebo ou nenhuma intervenção. Ácido ursodeoxicólico também pareceu melhorar os níveis séricos de gama-glutamil transferase, aminotransferases, colesterol total e concentração de imunoglobulina M plasmática. O ácido ursodesoxicólico pareceu ter um efeito benéfico sobre a agravamento do estágio histológico. Os autores concluíram que os resultados da revisão sistemática não demonstraram quaisquer benefícios significativos de ácido ursodesoxicólico na mortalidade por todas as causas, transplante de fígado, prurido, ou fadiga em pacientes com cirrose biliar
primária. O ácido ursodesoxicólico demonstra ter um efeito benéfico sobre as medidas bioquímicas do fígado e na progressão histológica em comparação com o grupo controle, quando usado para o tratamento da cirrose biliar primária¹⁰.

Referências bibliográficas:
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Departamento de Informática do SUS. CID-10. K70-K77 Doenças do fígado. Disponível em: www.datasus.gov.br/cid10/V2008/WebHelp/k70_k77.htm.
² Sociedade Brasileira de Nutrição Parenteral e Enteral; Colégio Brasileiro de Cirurgiões; Associação Brasileira de Nutrologia. Terapia Nutricional nas Doenças Hepáticas Crônicas e Insuficiência Hepática. 10 ago 2011. Disponível em: ;
³ Canadian Liver Foundation. Liver Disease in Canada: A Crisis in the Making. An Assessment of liver disease in Canada. 2013. Disponível em: .
⁴ Brasil. Ministério da saúde. Manual de perícia médica do Ministério da Saúde – II edição. Doença Hepática Abordagem Pericial. Disponível em: .
⁵ BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria Conjunta SAS/SCTIE nº 14, de 09 de maio de 2018. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da
Hepatite Autoimune. Brasília: Ministério da Saúde, 2018. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2018/Portaria_Hepatite_Autoimune.pdf Acesso em: 15/01/2019.
⁶ BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria SCTIE/MS nº 47, de 02 de dezembro de 2016. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Hepatite B e Coinfecções. Brasília: Ministério da Saúde, 2016. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/PCDT_hepatite_b_Coinfeces.pdfAcesso em: 15/01/2019.
⁷ BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria SCTIE/MS nº 84, de 19 de dezembro de 2018. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Hepatite C e Coinfecções. Brasília: Ministério da Saúde, 2016. Disponível em: http://conitec.gov.br/index.php/protocolos-e-diretrizes#H Acesso em: 15/01/2019.
⁸ ÁCIDO URSODESOXICÓLICO. Bula de medicamento. Zambon Laboratórios Farmacêuticos Ltda. Farm. Resp.: Juliana Paes de O. Rodrigues. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=10262262018&pIdAnexo=10821972 Acesso em 15/01/2019.
⁹ BRASIL. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias do SUS – CONITEC. Relatório de Recomendação. Ácido ursodesoxicólico para colangite biliar n. Nº392, outubro de 2018. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2018/PortariasSCTIE-43-47a49_2018.pdf Acesso em: 15/01/2019.
¹⁰ Rudic JS, Poropat G, Krstic MN, Bjelakovic G, Gluud C. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD000551. doi: 10.1002/14651858.CD000551.pub3.

O que é osteoporose?
A osteoporose é uma doença caracterizada por diminuição da massa óssea e deterioração do tecido ósseo com consequente aumento da fragilidade óssea e da susceptibilidade a fraturas. Dor crônica, depressão, deformidades, perda da independência e aumento da mortalidade são complicações clínicas da osteoporose além das fraturas. A osteoporose é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em idosos¹. A osteoporose pode ser classificada em primária ou secundária, conforme sua etiologia. A forma primária, mais comum, é diagnosticada na ausência de doenças ou outras condições associadas à fragilidade óssea. Nesses casos a perda de massa óssea é atribuída ao processo de envelhecimento e/ou pós-menopausa. A osteoporose secundária deve ser considerada na presença de uma condição sabidamente associada à fragilidade óssea. Corresponde a aproximadamente 30% dos casos em mulheres na pós-menopausa, 40-50% em mulheres na pré-menopausa e 50-55% em homens com diagnóstico de osteoporose². Mundialmente, uma em cada três mulheres e um em cada três homens acima de 50 anos de idade irão ter algum tipo de fratura osteoporótica. No geral, estima-se que 61% das fraturas ocorrem em mulheres, em uma taxa de 1,6 (mulher/homem). Estima-se que a osteoporose afeta cerca de 200 milhões de mulheres no mundo, sendo a causa de mais de 8,9 milhões de fraturas por ano. De acordo com o PCDT da doença há evidências de relação entre inúmeros fatores e risco de fratura, sendo a fratura de quadril o desfecho mais avaliado, seguidos de idade; fratura osteoporótica prévia; baixo peso ou baixo índice de massa corporal ou perda de peso; uso de glicocorticoide (dose superior a 5 mg de prednisona/dia ou equivalente por período igual ou superior a 3 meses); uso de alguns anticonvulsivantes (por interferência no metabolismo da vitamina D); sedentarismo; hiperparatireoidismo primário; anorexia nervosa; gastrectomia; anemia perniciosa; e hipogonadismo masculino. O pico de massa óssea é atingido ao final da adolescência e mantido até a quinta década pela ingestão alimentar adequada de cálcio e vitamina D e pela prática de exercício físico. A partir de então, ocorre progressiva perda de massa óssea, acentuando-se em mulheres na pós-menopausa. Menopausa precoce e história familiar de fratura osteoporótica são consideradas fatores de risco moderado¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar osteoporose?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Osteoporose¹, publicado por meio da Portaria SAS/MS nº 451³, de 9 de junho de 2014. Este documento inclui o conceito geral da osteoporose, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes. Para indivíduos com risco de desenvolver osteoporose, medidas de intervenção devem ser adotadas para prevenção; para indivíduos que já apresentam baixa densidade mineral óssea ou fraturas, o tratamento deve ser realizado a fim de prevenir uma perda óssea adicional e, assim, reduzir o risco da primeira ou segunda fratura. O tratamento da osteoporose consiste de medidas não medicamentosas e medicamentosas.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O ácido zoledrônico possui indicação em bula no tratamento no tratamento da hipercalcemia induzida por tumor (HIT), definida como cálcio sérico corrigido pela albumina (cCa) ≥ 12,0 mg/dL [3,0 mmol/L], na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (como fraturas patológicas, compressão medular, radiação ou cirurgia ortopédica ou hipercalcemia induzida por tumor) em pacientes com câncer metastático no osso; e na prevenção da perda óssea decorrente do tratamento antineoplásico a base de hormônios em pacientes com câncer de próstata ou câncer de mama, para a apresentação de 4 mg/5 mL, já o ácido zoledrônico monoidratado na apresentação de 5 mg/100 mL possui indicação em bula no tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para reduzir a incidência de fraturas do quadril, vertebrais e não vertebrais e para aumentar a densidade mineral óssea; na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa; na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na pós-menopausa; no tratamento para aumentar a densidade óssea em homens com osteoporose; no tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides; e no tratamento da doença de Paget do osso⁴.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Zobone® e ácido zoledrônico** - pó liofilizado para solução injetável com 4 mg;
Zolibbs® e ácido zoledrônico** - frasco ampola com 5 mL com concentração de 0,8 mg/mL;
Ácido zoledrônico** - frasco ampola com 5 mL com concentração de 0,04 mg/mL;
Acezo®, Zolibbs®, Zometa® e ácido zoledrônico** - solução para infusão intravenosa de 0,04 mg/mL em frasco de 100 mL;
Aclasta®, Azentex®, Densis®, Teoro®e ácido zoledrônico** - frasco ou bolsa com 100 mL com concentração de 0,05 mg/mL.

**Diversos fabricantes de medicamentos genéricos.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED⁰⁵ de 27/05/2022.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Sim, de acordo com consulta realizada à Rename⁶, em 27/05/2022. No entanto, não é fornecido para essa condição clínica. O medicamento é fornecido no SUS, conforme os critérios do PCDT da Doença de Paget⁷.

Quanto custa o tratamento com Ácido zoledrônico?
A dose usual recomendada para pacientes adultos com osteoporose, de acordo com a bula⁴ do medicamento aprovada pela Anvisa, são 5 mg anualmente. O custo estimado anual foi de R$ 2.076,66 (dois mil setenta e seis reais e sessenta e seis centavos). O valor foi calculado considerando a média dos Preços Fábrica (PF) estabelecidos pela Anvisa e a alíquota de 0% em relação ao ICMS dos medicamentos ácido zoledrônico genérico, Aclasta®, Azentex®, Densis® e Teoro®, todos com apresentação de 5 mg/100 mL em frasco ou bolsa com 100 mL, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED/Anvisa)⁵.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar osteoporose?
Sim, de acordo com o PCDT da osteoporose¹, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por um ou mais dos três entes federativos (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou o ácido zoledrônico para o tratamento de pacientes com osteoporose. Durante a 106ª Reunião Ordinária, realizada no dia 10 de março de 2022, os membros do Plenário da Conitec, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do ácido zoledrônico para o tratamento de pacientes com osteoporose com intolerância ou dificuldades de deglutição dos bisfosfonatos orais no SUS. O assunto esteve disponível na Consulta Pública nº 16, durante 20 dias, no período de 4/4/2022 a 25/4/2022, para receber contribuições da sociedade (opiniões, sugestões e críticas) sobre o tema. Atualmente o status da solicitação de avaliação de incorporação de tecnologia, pela Conitec, encontra-se em análise após consulta pública e retornará ao Plenário para decisão final.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Em revisão sistemática realizada pela Conitec, após triagem e leitura de todos os estudos restaram 70 estudos que foram incluídos na análise final, provenientes de ECR (ensaios clínicos randomizados), fase II ou III, com participantes do sexo feminino e masculino. Os estudos apresentaram avaliação dos seguintes medicamentos: ácido zoledrônico, alendronato, risedronato, pamidronato ou placebo. A avaliação do risco de viés dos ECR foi conduzida utilizando-se os critérios de risco de viés sugeridos pela Revised Cochrane risk of bias tool for randomized trials (RoB 2.0). Avaliação da qualidade geral da evidência foi feita seguindo recomendações do webapp CINeMA (Confidence In Network Meta-Analysis). A apresentação dos resultados dos estudos foi realizada de forma descritiva e por meio network meta-analisys (NMA). O ácido zoledrônico possui menor risco para a ocorrência de fraturas quando comparado ao placebo (RR: 0,762; IC95%: 0,584 – 0,995) e não possui diferença significativa quando comparado aos demais tratamentos. O ácido zoledrônico possui menor risco para a ocorrência de fraturas vertebrais quando comparado ao alendronato 10 mg (RR: 0,200; IC95%: 0,049 – 0,815) e placebo (RR: 0,343; IC95% 0,218 – 539) e não possui diferença significativa quando comparado aos demais tratamentos. O ácido zoledrônico não possui diferença significativa para ocorrência de fraturas não vertebrais quando comparado aos demais tratamentos ou placebo. O ácido zoledrônico possui maior risco para a ocorrência de eventos adversos quando comparado ao alendronato 70 mg de uso semanal (RR: 1,093; IC95% 1,009 – 1,184) e placebo (RR: 1,048; IC95%: 1,017 – 1,080). O ácido zoledrônico possui maior risco para a ocorrência de eventos adversos graves quando comparado ao alendronato 70 mg de uso semanal (RR: 1,577; IC95%: 1,020 – 2,438). A avaliação do risco de viés (ROB v2) demonstrou que a principal limitação dos estudos incluídos foi o viés de seleção do resultado reportado, dados perdidos e mensuração do desfecho, no entanto o risco de viés geral é moderado e baixo. A análise do CINeMA demonstrou que a evidência da meta-análises em rede varia de muito baixa a moderada nos desfechos avaliados⁸.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Ministério da Saúde. Portaria SAS/MS nº 451, de 9 de junho de 2014. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Osteoporose. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 10 jun 2014. Brasília: Ministério da Saúde, 2014. [Acesso em 26 maio 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Osteoporose.pdf.

² Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação versão preliminar, 2022. Denosumabe para o tratamento de osteoporose e doença renal crônica em estágio 4 e 5. [Acesso em 27 maio 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2022/20220401_Relatorio_CP_19_Denosumabe_Osteoporose_DRC.pdf.

³ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria Conjunta SAS/MS nº 451, de 9 de junho de 2014. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Osteoporose. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 10 jun 2014 [Acesso em 27 maio 2022]; Seção 1, (109). [Acesso em 27 maio 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2014/Portaria_SAS_451_2014.pdf.

⁴ Ácido zoledrônico. [Bula]. Brasil: Novartis Biociências S.A.

⁵ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 31 maio 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos/arquivos/xls_conformidade_site_20220527_203000000.xls/view.

⁶ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [Acesso em 27 maio 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/20220128_RENAME_2022.pdf.

⁷ Brasil. Ministério da Saúde. Ministério da Saúde. Portaria Conjunta SAES/SCTIEMS nº 2, de 17 de janeiro de 2020. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença de Paget. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 23 jan 2020. Brasília: Ministério da Saúde, 2020. [Acesso em 31 maio 2022]. Disponível em:: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/PCDT_DoencaPAGET.pdf.

⁸ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação versão preliminar, 2022. Ácido zoledrônico para pacientes com osteoporose com intolerância ou dificuldades de deglutição dos bisfosfonatos orais. [Acesso em 30 maio 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2022/20220401_Relatorio_CP_16_Acido_Zoledronico_Osteoporose.pdf.

O que é Hidradenite supurativa ativa moderada a grave?
A hidradenite supurativa (HS), também conhecida como acne inversa, é uma doença inflamatória crônica recorrente e debilitante que acomete os folículos pilosos da pele e afeta as glândulas apócrinas, em particular, nas regiões das axilas, da virilha, do ânus e da genitália. Caracteriza-se pela presença de lesões inflamatórias típicas, dolorosas, que podem levar à formação de cicatrizes e fibrose^1,2. HS é uma doença multifatorial que incluem fatores como predisposição genética, influência hormonal na expressão gênica e resposta imune exagerada. Adicionalmente, a HS também está relacionada com tabagismo, obesidade, diabetes, atrito mecânico (uso de roupas apertadas, por exemplo) e utilização de medicamentos como lítio, sirolimo e acetato de medroxiprogesterona^1,3. As manifestações clínicas da HS são heterogêneas e normalmente se desenvolvem após a puberdade, durante a segunda e terceira décadas de vida do paciente. Caracteriza-se principalmente pelo aparecimento de lesões inflamatórias como nódulos, fistulas ou abscessos recorrentes, dolorosos e profundos e cicatrizes hipertróficas na região axilar, inguinal, anogenital e/ou intermamária. Aproximadamente 50% dos pacientes apresentam sintomas prodrômicos, que incluem ardor, dor, coceira, calor e hiperidrose (transpiração excessiva), 12 a 48 horas antes da ocorrência de uma lesão evidente. Devido às manifestações clínicas da HS, a doença provoca grande impacto na qualidade de vida dos pacientes. A HS grave tem significativa morbidade, incluindo cicatrizes e mobilidade limitada devido à dor, fato que afeta as atividades diárias e laborais^1,4. O diagnóstico da HS é basicamente clínico e a HS é considerada como uma doença negligenciada, sendo que muitas vezes não é reconhecida pelos profissionais de saúde A prevalência global foi relatada entre 0,0033% e 4% e a incidência de 6 por 100.000 pessoas-ano. Esta doença é três vezes mais frequente em mulheres do que em homens e, apesar da história natural da HS continuar incerta, a gravidade da doença pode ser reduzida após a menopausa^2,5,6.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Hidradenite supurativa ativa moderada a grave?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Hidradenite Supurativa⁷.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O adalimumabe (Humira®) possui indicação em bula para o tratamento de redução dos sinais e sintomas de hidradenite supurativa ativa moderada a grave em pacientes adultos, nos quais a terapia antibiótica foi inadequada, incluindo o tratamento de lesões inflamatórias e prevenção do agravamento de abscessos e fístulas. Além da HS, o adalimumabe também é indicado para o tratamento de artrite reumatoide, artrite psoriásica, psoríase, uveítes, espondiloartrite axial, doença de Chron e colite ulcerativa⁸.

Possui biossimilar?
Sim.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Humira® - 100 mg/ml; 40 mg; 50 mg/ml sol inj.
Amgevita® - 50 mg/ml sol inj.

Lista CEMED⁹

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 20/02/2020.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Sim, de acordo com consulta realizada à Rename¹⁰, em 21/02/2020. Apenas a apresentação de 40 mg sol. Inj.

Quanto custa o tratamento com Adalimumabe?
Considerando o tratamento para hidradenite supurativa, a dose recomendada em bula é de 40mg administrada em dose única, por via subcutânea, a cada 14 dias. Sendo assim, o custo mensal (duas doses) estimado para tratamento com adalimumabe foi de R$ 4.543,81. O valor foi calculado considerando-se o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMGV) estabelecido pela Anvisa e alíquota de 0% em relação ao ICMS do medicamento de referência, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa¹¹.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Hidradenite supurativa ativa moderada a grave?
Sim, de acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Hidradenite Supurativa⁷, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosas, conforme PCDT. O tratamento da HS inclui medidas de suporte, controle da dor e tratamento cirúrgico para os quais deve ser considerada a gravidade do quadro e a sintomatologia dos pacientes.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou o adalimumabe para tratamento da hidradenite supurativa ativa moderada a grave. Durante a 71ª reunião ordinária, realizada nos dias 03 e 04 de outubro de 2018, os membros da Comissão recomendaram a incorporação no SUS do adalimumabe para hidradenite supurativa ativa moderada a grave, nos quais a terapia antibiótica foi inadequada¹². O Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS), ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 48/2018, no Diário Oficial da União (DOU)¹³.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Na busca por evidências científicas foram selecionados uma revisão sistemática (RS) e um estudo que relatou desfechos de dois ensaios clínicos randomizados que avaliaram o uso de adalimumabe para o tratamento da hidradenite supurativa comparado contra placebo. A RS avaliou a eficácia e a segurança de diferentes tratamentos em pacientes com HS em qualquer idade. O objetivo do estudo foi sintetizar e analisar os resultados de ensaios clínicos randomizados para intervenções HS em adultos. Os autores observaram que o adalimumabe 40mg semanal melhorou o Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) em 4,0 pontos em comparação com placebo (IC 95%). Comparando os dois grupos, não houve diferença significativa em eventos adversos graves (risco relativo 2,00, IC 95%) ou eventos adversos infecciosos (risco relativo 0,94, IC 95%). O uso do adalimumabe semanal foi superior ao placebo para quase todos os demais desfechos secundários, bem como o desfecho econômico pelo escore Total Work Productivity Impairment¹⁴, diferença média de -19,55 IC 95% - 30,07 a -8,93. Para o desfecho aumento da dor, medido pela escala visual analógica, adalimumabe foi pior do que placebo. Outras intervenções, incluindo antibióticos tópicos e orais, foram investigadas por estudos relativamente pequenos, impedindo recomendações de tratamento devido à imprecisão. Considerou-se necessário mais ensaios clínicos randomizados para investigar a maioria das intervenções para HS, principalmente orais e terapia cirúrgica. O segundo estudo descreveu dois ensaios clínicos randomizados, o PIONEER I e II. Ambos foram igualmente desenhados como estudos de fase III, multicêntricos, que avaliaram o adalimumabe para HS, com dois períodos duplo-cegos, controlados por placebo. Foram incluídos 307 pacientes em PIONEER I e 326 em PIONEER II. O adalimumabe (40mg semanalmente), em comparação com o placebo, resultou em taxas de resposta clínica significativamente mais elevadas em ambos os ensaios, para o período de acompanhamento de 12 semanas (PIONEER I: 41.8% vs. 26.0%, P=0.003; PIONEER II: 58.9% vs. 27.6%, P<0.001). Todas as análises de sensibilidade do ponto final primário na 12ª semana produziram resultados semelhantes (P<0,05). As taxas de eventos adversos graves foram semelhantes nos dois grupos de estudo¹⁵.

Referências bibliográficas
¹DynaMed. Ipswich (MA): EBSCO Information Services. 1995. Record No. 115217, Hidradenitis suppurativa; Disponível em: https://www.dynamed.com/condition/hidradenitis-suppurativa. Acesso em: 21/02/2020.
²Ingram JR, Woo PN, Chua SL, Ormerod AD, Desai N, Kai AC, et al. Interventions for hidradenitis suppurativa (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2015;(10):CD010081.
³Miller IM, McAndrew RJ, Hamzavi I. Prevalence, Risk Factors, and Comorbidities of Hidradenitis Suppurativa. Dermatol Clin. 2016;34(1):7–16.
⁴Revuz J. Hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2009;23(9):985–98.
⁵Zouboulis CC, Desai N, Emtestam L, Hunger RE, Ioannides D, Juhász I, et al. European S1 guideline for the treatment of hidradenitis suppurativa/acne inversa. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2015;29(4):619–44.
⁶Ianhez M, Schmitt J V., Miot HA. Prevalence of hidradenitis suppurativa in Brazil: a population survey. Int J Dermatol. 2018;57(5):618–20
⁷PCDT: Brasil. Ministério da Saúde. Portaria conjunta n° 14, de 11 de setembro de 2019. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Hidradenite Supurativa. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2018/Relatorio_Adalimumabe_HidradeniteSupurativa.pdf. Acesso em: 21/02/2020.
⁸ADALIMUMABE. Bula de medicamento. ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA. Farm. Resp.: Carlos E. A. Thomazini. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=12249652018&pIdAnexo=10922390 Acesso em 21/02/2020.
⁹Brasil. Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/5777008/LISTA_CONFORMIDADE_2020_02_v6.pdf/c302feed-c6bf-46ea-bdd8-166e2e105420. Acesso em: 21/02/2020.
¹⁰Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2020 – Brasília: Ministério da Saúde, 2020. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/relacao_medicamentos_rename_2020.pdf
¹¹Brasil. Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/5777008/LISTA_CONFORMIDADE_2020_02_v6.pdf/c302feed-c6bf-46ea-bdd8-166e2e105420. Acesso em: 21/02/2020.
¹²BRASIL. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – Conitec. Relatório de Recomendação. Adalimumabe para o tratamento da hidradenite supurativa ativa moderada a grave, n° 395, outubro de 2018. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2018/Relatorio_Adalimumabe_HidradeniteSupurativa.pdf. Acesso em: 21/02/2020
¹³Brasil. Minnistério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – Conitec. Publicação em Diário Oficial da União em 17 de outubro de 2018. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2018/PortariasSCTIE-43-47a49_2018.pdf. Acesso em: 21/02/2020.
¹⁴Ingram JR, Woo PN, Chua SL, Ormerod AD, Desai N, Kai AC, Hood K, Burton T, Kerdel F, Garner SE, Piguet V. Interventions for hidradenitis suppurativa: a Cochrane systematic review incorporating GRADE assessment of evidence quality. Br J Dermatol. 2016 May;174(5):970-8. doi: 10.1111/bjd.14418. Epub 2016 Mar 30. Review. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5021164/. Acesso em: 04/03/2020.

O que é a Retocolite Ulcerativa (RCU)?
A RCU é uma doença inflamatória intestinal crônica caracterizada por episódios recorrentes de inflamação que acomete predominantemente a camada mucosa do cólon. O sintoma principal da doença é a diarreia com sangue. Cerca de 90% dos pacientes apresentam hematoquezia (hemorragia retal) na apresentação. Sintomas associados, como dor abdominal em cólica, tenesmo (sensação de defecação incompleta), urgência evacuatória e exsudato mucopurulento nas fezes, podem acompanhar o quadro. Os casos mais graves são acompanhados de sintomas sistêmicos como febre, anemia e emagrecimento. Os sintomas tendem a variar conforme a extensão da doença, evidenciando-se manifestações locais nos pacientes com proctite, enquanto pacientes com colite extensa apresentam usualmente febre, emagrecimento, perda sanguínea significativa e dor abdominal. A doença pode iniciar-se em qualquer idade. O pico de incidência parece ocorrer dos 20 aos 40 anos e muitos estudos mostram um segundo pico de incidência nos idosos¹. No Brasil, a incidência e a prevalência de RCU são consideradas baixas, na ordem de 0,19 a 6,76 por 100 mil pessoas-ano e 4,7 por 100 mil habitantes, respectivamente, quando comparadas com as taxas estimadas em países da América do Norte e do Norte Europeu, que podem chegar a 57,9 por 100 mil pessoas-ano e 505 por 100 mil habitantes, respectivamente. Em 2018, um estudo realizado no estado de São Paulo registrou taxas comparáveis a países europeus². O objetivo principal do tratamento é atingir remissão clínica livre de corticoide e, posteriormente, manter a remissão em longo prazo, evitando recidivas¹. Estima-se que 50% das pessoas com RCU terão pelo menos uma recaída por ano. Cerca de 80% destas são leves a moderadas e cerca de 20% são graves. Aproximadamente 25% das pessoas com RCU terão um ou mais episódios de retocolite aguda grave ao longo da vida, com uma taxa de 29% de colectomia.O diagnóstico é estabelecido pela história clínica, exame físico, exames laboratoriais, exame endoscópico e achados histopatológicos. Os exames endoscópicos (colonoscopia ou retossigmoidoscopia) são parte fundamental no diagnóstico e para classificação da doença. A retocolite aguda grave apresenta taxa de mortalidade de até 2%. A mortalidade é diretamente influenciada pelo momento das intervenções, incluindo a terapia médica e a colectomia².

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar a RCU?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da RCU¹, publicado por meio da Portaria Conjunta SAES/SCTIE/MS nº 22³, de 20 de dezembro de 2021. Este documento inclui o conceito geral da RU, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, classificação, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes. A estratégia de tratamento da RCU é principalmente baseada na gravidade, distribuição (proctite, colite esquerda ou pancolite) e padrão da doença, que inclui frequência de recaída, curso da doença, resposta a medicamentos anteriores, efeitos colaterais de medicamentos e manifestações extraintestinais.

A tecnologia possui registro na Anvisa?
Sim. O medicamento adalimumabe possui indicação em bula em adultos para tratamento da artrite reumatoide; artrite psoriásica; espondilite anquilosante; espondiloartrite axial não radiográfica; doença de Crohn; colite ulcerativa ou RCU; psoríase em placas; hidradenite supurativa; e uveíte. Na população pediátrica, tem indicação em bula para tratamento de artrite idiopática juvenil poliarticular; artrite relacionada à entesite; doença de Crohn; colite ulcerativa ou RCU pediátrica;  uveíte pediátrica; e hidradenite supurativa em adolescentes⁴.

Possui biossimilar?
Sim⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Humira® - solução injetável 100 mg/mL – seringa preenchida (0,2 mL) + lenço umedecido em álcool;
Humira® - solução injetável 100 mg/mL – seringa preenchida (0,4 mL) + caneta aplicadora + lenço umedecido em álcool;
Humira® - solução injetável 100 mg/mL – seringa preenchida (0,4 mL) + lenço umedecido em álcool;
Humira® - solução injetável 100 mg/mL – seringa preenchida (0,8 mL) + caneta aplicadora + lenço umedecido em álcool;
Humira® - solução injetável 100 mg/mL – seringa preenchida (0,8 mL) + lenço umedecido em álcool;
Hyrimoz® - solução injetável 40 mg – caneta preenchida (0,8 mL);
Hyrimoz® - solução injetável 40 mg – seringa preenchida (0,8 mL) + agulha;
Xilbrilada® - solução injetável 40 mg - seringa preenchida (0,8 mL) + lenço umedecido em álcool;
Xilbrilada® - solução injetável 40 mg - seringa (0,8 mL) + adaptador + agulha + lenço umedecido em álcool;
Xilbrilada® - solução injetável 40 mg - seringa preenchida (0,8 mL) + sistema aplicador + lenço umedecido em álcool;
Humira® - solução injetável - 50 mg/mL – seringa preenchida (0,8 mL) + sistema de aplicação + lenço umedecido em álcool;
Humira® - solução injetável - 50 mg/mL – seringa preenchida (0,8 mL) + lenço umedecido em álcool;
Amgevita® - solução injetável - 50 mg/mL – seringa preenchida (0,4 mL) + agulha;
Amgevita® - solução injetável - 50 mg/mL – seringa preenchida (0,8 mL) + agulha;
Amgevita® - solução injetável - 50 mg/mL – seringa preenchida (0,8 mL) + caneta aplicadora;
Idacio® - solução injetável - 50 mg/mL – caneta aplicadora (0,8 mL) + lenço;
Idacio® - solução injetável - 50 mg/mL – seringa preenchida (0,8 mL) + lenço; e
Idacio® e Humira® - solução injetável - 50 mg/mL x 0,8 mL – seringa + lenço + agulha + adaptador.

*Medicamento disponível no mercado de acordo com a lista CMED⁵, de 12/08/2022.

O medicamento está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename)?
Sim, de acordo com consulta realizada à Rename⁶, em 08/09/2022. No entanto, não é fornecida para essa condição clínica. O medicamento é fornecido no SUS, conforme os critérios dos PCDT da Artrite Psoríaca, da Artrite Reumatoide, Doença de Crohn, Espondilite Ancilosante, Hidradenite Supurativa; Psoríase; Uveítes Não Infecciosas; e Artrite Idiopática Juvenil.

Quanto custa o tratamento com o adalimumabe?
Considerando a dose de indução recomendada em bula, na forma de injeção subcutânea, de 160 mg na semana 0 e 80 mg na semana 2, e dose de manutenção de 40 mg a cada 14 dias, o custo estimado para tratamento de inicial (1 mês) com adalimumabe foi de R$ 6.568,87 (seis mil, quinhentos e sessenta e oito reais e oitenta e sete centavos). O valor foi calculado considerando-se o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMGV) e a alíquota de 0% em relação ao ICMS do medicamento Amgevita®, na apresentação de solução injetável - 50 mg/mL – seringa preenchida (0,8 mL), segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa⁵, pois esse medicamento consta nas listas com aplicação do desconto Coeficiente de Adequação de Preços (CAP) e de isenção de ICMS.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar a RCU?
Sim, de acordo com o PCDT da RCU¹, o tratamento está dividido em fases de indução de remissão e de manutenção da remissão, e a conduta terapêutica estabelecida em termos de extensão da doença e gravidade da agudização. Conforme Protocolo, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

Somente o infliximabe pode ser utilizado em casos de crianças.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou a tecnologia para esta condição clínica?
Sim, a Conitec avaliou o adalimumabe para o tratamento de pacientes com RCU. A Comissão, em sua 81ª Reunião Ordinária, no dia 4 de setembro de 2019, deliberou por recomendar a incorporação do infliximabe e do vedolizumabe para tratamento da retocolite ulcerativa moderada a grave, conforme PCDT e não recomendar adalimumabe e golimumabe⁷. Considerou-se que “há uma população não contemplada no PCDT de RCU vigente que poderiam se beneficiar com o uso de biológico. Os medicamentos infliximabe e vedolizumabe apresentaram como candidatos potenciais para esta lacuna, desde que atendidos os requisitos de eficácia, segurança, custoefetividade e impacto orçamentário para o SUS”. O Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS) acatou a recomendação e a tornou pública por meio da Portaria SCTIE/MS nº 49/2021, no DOU nº 206, de 23/10/2019, Seção 1, pág. 45.

O que a literatura científica relata sobre o uso xxx para essa condição clínica?
Singh et al (2018)[8] avaliou a eficácia e segurança de diferentes terapias em primeira linha (pacientes sem exposição prévia à biológico) e de segunda linha (exposição prévia a fator de necrose tumoral (TNF‐α) para RCU moderada a grave, por meio de uma revisão sistemática e metanálise em rede de doze ensaios clínicos randomizados (ECR). Na metanálise de rede, houve confiança moderada nas estimativas que apoiam o uso de infliximabe sobre adalimumabe (OR: 2,33; IC95%, 1,17‐4,64) na remissão clínica na fase de indução. No geral, infliximabe (SUCRA: 0,85) e vedolizumabe (SUCRA: 0,82) foram os mais bem classificados, seguido por golimumabe (SUCRA: 0,58) e adalimumabe (SUCRA: 0,31) para induzir remissão clínica em pacientes sem exposição prévia à biológicos. Com uma taxa combinada de placebo de atingir uma remissão de 9,8% (variação de 5,7 a 21,9) nos ensaios incluídos, os autores estimaram que 30,9%, 31,6%, 23,0%, 18,9% e 16,1% de pacientes tratados com infliximabe, vedolizumabe, golimumabe, tofacitinibe e adalimumabe, respectivamente, alcançariam indução de remissão. Na metanálise direta, todos os agentes foram superiores ao placebo na indução da cicatrização da mucosa. No geral, infliximabe (SUCRA: 0,91) e vedolizumabe (SUCRA: 0,81) foram os mais bem classificados, seguido por golimumabe (SUCRA: 0,41) e adalimumabe (SUCRA: 0,32). Com uma taxa combinada de placebo de atingir cicatrização da mucosa de 30,2% (variação de 16,3 a 41,5ª metanálise) nos estudos incluídos, os autores estimaram que 59,0%, 55,7%, 46,8%, 42,9% e 40,6% do dos pacientes tratados com infliximabe, vedolizumabe, tofacitinibe, golimumabe e adalimumabe, respectivamente, alcançariam a indução da cicatrização da mucosa. Comparado ao placebo, infliximabe e adalimumabe foram superiores para manutenção da remissão clínica. Comparados entre si, infliximabe foi superior ao adalimumabe (OR: 1,17; IC95% 0,62‐2,20; SUCRA: 0,83 para infliximabe e 0,67 para adalimumabe). Comparado ao placebo, infliximabe e adalimumabe foram superiores na manutenção da cicatrização da mucosa e não houve diferença quando comparados entre si (OR, 1,31; 95 IC% 0,75‐2,28, SUCRA, 0,93 para o infliximabe e 0,57 para o adalimumabe). O infliximabe (SUCRA: 0,83) foi mais bem classificado que o adalimumabe (SUCRA: 0,67) para induzir manutenção da cicatrização da mucosa em pacientes sem exposição prévia à biológicos.

O estudo prospectivo comparativo de mundo real de Renna et al (2018)⁹ avaliou a eficácia de adalimumabe e golimumabe. A resposta clínica foi definida como redução de ≥2 pontos na escala parcial de Mayo em comparação com o valor basal, com um concomitante decréscimo da dose de esteroides até a sua descontinuação dentro de 8 semanas. No final do seguimento, o benefício clínico foi alcançado em 79/118 (66,9%) pacientes tratados com adalimumabe e em 37/79 (46,8%) pacientes tratados com golimumabe (p = 0,008). A remissão clínica foi definida como escore parcial de Mayo <2 sem uso de esteroides. Após 8 semanas, a remissão livre de esteroides ocorreu em 48/118 (40,7%) pacientes no grupo adalimumabe e em 20/79 (25,3%) pacientes no grupo golimumabe (p = 0,038). Na fase de manutenção, a remissão livre de esteroides ocorreu em 50/118 (42,4%) pacientes tratados com adalimumabe e em 23/79 (29,1%) pacientes tratado com golimumabe (p = 0,082).

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Portaria Conjunta SAES/SCTIE/MS nº 22, de 20 de dezembro de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de Retocolite Ulcerativa. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 29 dez 2021. [Acesso em 07 set 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/protocolos/20211230_portal-portaria-conjunta-no-22-_pcdt_retocolite-ulcerativa-1.pdf.

² Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 707, de fev 2022. Golimumabe para o tratamento de pacientes adultos com retocolite ulcerativa moderada a grave, com resposta inadequada ou intolerantes às terapias convencionais. [Acesso em 07 set 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/2022/20220315_relatorio_707_olimumabe_retocolite_ulcerativa.pdf.

³ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde e Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Portaria Conjunta SAES/SCTIE/MS nº 22, de 20 de dezembro de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de Retocolite Ulcerativa. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 29 dez 2021; Seção 1, (245). [Acesso em 07 set 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/portaria/2021/20211229_portaria_conjunta_22.pdf.

⁴ Adalimumabe. [Bula]. Brasil: Abbvie Farmacêutica LTDA.

⁵ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 08 set 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

⁶ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [Acesso em 08 set 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/20220128_RENAME_2022.pdf.

⁷ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 480, de out 2019. Adalimumabe, golimumabe, infliximabe e vedolizumabe para tratamento da retocolite ulcerativa moderada a grave [Acesso em 08 set 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/2019/relatorio_biologicos_colite_ulcerativa.pdf.

⁸ Singh, Siddharth, et al. "Systematic review with network meta‐analysis: first‐and second‐ line pharmacotherapy for moderate‐severe ulcerative colitis." Alimentary pharmacology & therapeutics 47.2 (2018): 162-175.

⁹ Renna, S., Mocciaro, F., Ventimiglia, M., Orlando, R., Macaluso, F. S., Cappello, M., ... & Pisana, V. (2018). A real life comparison of the effectiveness of adalimumab and golimumab in moderate-to-severe ulcerative colitis, supported by propensity score analysis. Digestive and Liver Disease, 50(12), 1292-1298.

O que é Degeneração macular relacionada com a idade?
A degeneração macular relacionada com a idade (DMRI) é uma doença degenerativa e progressiva que acomete a área central da retina, chamada mácula, levando à perda da visão central. A DMRI pode ser classificada como seca (85% a 90% dos casos) ou exsudativa (neovascular ou úmida), responsável por 10% a 15% dos casos^1,2. Em países desenvolvidos, a DMRI é a principal causa de cegueira irreversível em indivíduos com mais de 50 anos de idade, e cerca de 30% da população com mais de 75 anos apresentam algum estágio da doença³. No Brasil, estima-se uma prevalência de DMRI que varia entre 23% e 30%, em pacientes com mais de 55 anos⁴, e de 10,3% a 31,5% em indivíduos com mais de 80 anos^5,6.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Degeneração macular relacionada com a idade?
Sim. O SUS oferece uma estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Degeneração Macular Relacionada com a Idade. Este documento inclui critérios de diagnóstico, de inclusão e exclusão, tratamento não medicamentoso e medicamentoso, monitorização da doença e regulação pelo gestor, dentro do SUS⁷.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim⁸. O aflibercepte possui indicação em bula para o tratamento de pacientes com degeneração macular relacionada à idade, neovascular⁹.

Possui biossimilar?
Não⁸.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
EYLIA® - Solução injetável – 40 mg/mL – frasco-ampola (0,278 mL) e seringa preenchida (0,165 mL).
*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED¹⁰ de 02/09/2019.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 02/09/2019.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não¹¹.

Quanto custa o tratamento com Aflibercepte?
De acordo com a bula do medicamento, o regime terapêutico recomendado é 2 mg de aflibercepte, uma vez ao mês, durante três meses consecutivos, e posteriormente, uma dose a cada dois meses⁹. Assim, para o tratamento de um ano de duração seriam necessários sete frascos-ampola do medicamento. Considerando o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMVG) estabelecido pela ANVISA¹⁰ e a alíquota de 0% em relação ao ICMS do medicamento Eylia®, o custo anual estimado do tratamento com aflibercepte é de R$ 17.936,94, por paciente com DMRI.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Degeneração macular relacionada com a idade?
Sim, é disponibilizado o medicamento apresentado na tabela abaixo⁷:

*O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
As evidências sobre o uso de aflibercepte para o tratamento de DMRI foram avaliadas pela Conitec no momento da elaboração do PCDT de DMRI, no qual identificou-se que as evidências de aflibercepte não pareceram superar a melhor relação custo-efetividade e o custo-minimização de bevacizumabe. Desse modo, a Conitec considerou incluir no PCDT o bevacizumabe, mas não o aflibercepte⁷. Contudo, até a presente data, não foi protocolada na Conitec proposta para avaliar a incorporação no SUS do aflibercepte para o tratamento de DMRI, seja pelo laboratório fabricante ou por outros entes interessados¹². Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou a empresa (produtora do medicamento ou não), pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à Conitec, desde que cumpra as exigências legais impostas pelo Decreto nº 7.646 de 2011.
Mais informações em: http://conitec.gov.br/faca-sua-proposta-de-incorporacao

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Três revisões sistemáticas (RS) avaliaram a efetividade e segurança do aflibercepte no tratamento de DMRI neovascular, sendo que duas incluíram apenas ensaios clínicos randomizados (ECR)^13,14 e a outra somente estudos comparativos observacionais¹⁵. Ambas as RS de ECR não identificaram evidências comparando aflibercepte com bevacizumabe, contudo concluíram que de acordo com os estudos disponíveis, aflibercepte e ranibizumabe possuem efeitos similares entre si, quanto à acuidade visual com melhor correção (2,1 letras; IC95% 0,1-4,2), ganho de letra ≥15 (p-valor=0,008), eventos adversos oculares e eventos adversos sistêmicos (5,4% vs 11,9%; p-valor=0,047)¹⁴. Já a RS dos 18 estudos observacionais com meta-analise demonstrou que aflibercepte e ranibizumabe tiveram efeitos similares em dois anos de tratamento, quanto ao ângulo mínimo de resolução (-0,06; IC95% -0,30 - 0,17) e espessura central da retina (-2,42 µm; IC95% -77,87 – 73,03). Ademais, foram identificados três estudos observacionais nesta RS que compararam aflibercepte com bevacizumabe, e que mostraram que os dois medicamentos apresentaram efeitos similares em relação à melhora da acuidade visual¹⁵. Em geral, os estudos sugeriram que esses medicamentos possuem uma segurança semelhante^13,14,15.

Referências bibliográficas
¹Schmidt-Erfurth U, Chong V, Loewenstein A, Larsen M, Souied E, Schlingemann R, et al. Guidelines for the management of neovascular age-related macular degeneration by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Br J Ophthalmol. 2014;98(9):1144-67.
²American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Preferred Practice Pattern Guidelines. Age Related Macular Degeneration. San Francisco: American Academy of Ophthalmology, 2015. Acesso em: 2016 Jun 10. Disponível em: http://www.aao.org/preferred-practice-pattern/age-related-macular-degeneration-ppp-2015.
³Bressler NM. Age-related macular degeneration is the leading cause of blindness. JAMA. 2004;291(15):1900-1.
⁴Santos LP, Diniz JR, Leao AC, de Sena MF. Age-related macular degeneration: analysis in two ophthalmological centers in Pernambuco-Brazil. Arq Bras Oftalmol. 2005;68(2):229-33.
⁵Elias FT, Silva EN, Belfort R Jr., Silva MT, Atallah ÁN. Treatment Options for Age-Related Macular Degeneration: A Budget Impact Analysis from the Perspective of the Brazilian Public Health System. PLoS One. 2015;10(10):e0139556.
⁶Romani FA. Prevalence of ocular diseases in a population of elderly residents of the city of Veranópolis, Brazil. Arq Bras Oftalmol. 2005;68(5):649-55.
⁷Brasil. Ministério da Saúde. Portaria Conjunta nº 18, de 02 de julho de 2018. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Degeneração Macular Relacionada com a Idade (forma neovascular). Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2018/Relatorio_PCDT_DMRI.pdf Acesso em 10/09/2019.
⁸Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Consultas. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/ Acesso em: 10/09/2019.
⁹Bula do medicamento EYLIA: aflibercepte. Farm. Resp. Dirce Eiko Mimura. São Paulo: Bayer S.A. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=21291142017&pIdAnexo=9964366 Acesso em 10/09/2019.
¹⁰Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos. Acesso em: 10/09/2019.
¹¹Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2018 – Brasília: Ministério da Saúde, 2018. Disponível em: http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2018/dezembro/17/170407M2018final.pdf. Acesso em: 10/09/2019.
¹²Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS. Tecnologias demandadas. Disponível em: http://conitec.gov.br/tecnologias-em-avaliacao. Acesso em: 10/09/2019.
¹³Sarwar S, Clearfield E, Soliman MK, Sadiq MA, Baldwin AJ, Hanout M, Agarwal A, Sepah YJ, Do DV, Nguyen QD. Aflibercept for neovascular age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Feb 8;2:CD011346.
¹⁴Low A, Faridi A, Bhavsar KV, Cockerham GC, Freeman M, Fu R, Paynter R, Kondo K, Kansagara D. Comparative effectiveness and harms of intravitreal antivascular endothelial growth factor agents for three retinal conditions: a systematic review and meta-analysis. Br J Ophthalmol. 2019 Apr;103(4):442-451.
¹⁵Zhang Y, Chioreso C, Schweizer ML, Abràmoff MD. Effects of Aflibercept for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Comparative Studies. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Nov 1;58(13):5616-5627.

O que é Edema Macular Diabético (EMD)?
A retinopatia diabética (RD) é uma complicação microvascular na retina que afeta cerca de 1 em cada 3 pessoas com diabete melito (DM) e está entre as principais causas de perda de visão em pessoas entre 20 e 75 anos¹. O edema macular diabético (EMD) é uma das principais complicações relacionadas à perda visual observada na RD, e é caracterizada por um espessamento da retina ou acumulação de lipoproteínas e lipídios na camada plexiforme interna e externa da retina (exudatos duros). O aspecto central é a acúmulo de fluido intra ou sub-retiniano na área macular, provocada pela disrupção da barreira hemato-retiniana². A proporção de pacientes com EMD e diabete melito tipo 1 (DM1) é de 7 a 10% e 25 a 30% quando diagnosticados há mais de 10 e 20 anos, respectivamente. A incidência de EMD em pacientes com diabete melito tipo 2 (DM2) varia conforme o uso de insulina. Pacientes em insulinoterapia e diagnosticados há mais de 10 anos apresentam uma incidência de 10%; aqueles diagnosticados há mais de 20 anos sobe para 25 a 30%. Pacientes que não utilizam insulina apresentam uma incidência menor (metade daqueles que utilizam o hormônio) de desenvolver o EMD. No geral, condições clínicas sistêmicas que aumentam a passagem de líquido para a retina, como hipertensão grave e hipoalbuminemia, podem influenciar no desenvolvimento do EMD. A presença e a gravidade do EMD não estão relacionadas diretamente com o grau da RD, podendo estar presente em qualquer estágio da doença e evoluir de forma independente². O tratamento sistêmico é baseado no controle dos níveis de glicemia (hemoglobina glicada), níveis pressóricos, lipídios séricos, a função renal e índice de massa corporal, associado a exercício físico e alimentação adequada. Os tratamentos oculares tem por objetivo reduzir ou impeder a progressão do edema. De acordo com o estágio da doença, o tratamento pode ser realizado com um ou mais dos seguintes métodos: terapia a laser, terapia antiangiogênica, terapia com corticosteroide e tratamento cirúrgico. Até o momento não há nenhum procedimento ou medicamento que cure o EMD sendo importante a utilização dos tratamentos mais eficazes para controle da doença².

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Edema Macular Diabético (EMD)?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da RD¹, publicado por meio da Portaria SAES/SCTIE/MS nº 19³, de 16 de novembro de 2021. Este documento inclui o conceito geral da RD, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, classificação, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes. A conduta terapêutica é definida conforme a classificação “edema macular diabético com qualquer grau de retinopatia diabética”.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O medicamento aflibercepte 40 mg/mL foi registrado na Anvisa em outubro de 2012, sob a marca comercial Eylia®. Conforme bula, é indicada no tratamento de manutenção para o tratamento de degeneração macular relacionada à idade, neovascular (úmida); deficiência visual devido ao edema macular secundário à oclusão da veia da reitna; deficiência visual devido ao EMD; e deficiência visual devido à neovascularização coroidal miópica⁴.

Possui biossimilar?
Não⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Eylia® - solução injetável - 40 mg/mL – frasco-ampola (0,278 mL) e seringa preenchida (0,165 mL).

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED⁰⁵ de 06/05/2022.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Sim, de acordo com consulta realizada à Rename⁶, em 09/05/2022.

Quanto custa o tratamento com aflibercepte?
Considerando a dose recomendada em bula para EMD de 2 mg (0,050mL), uma injeção mensal por cinco doses consecutivas, seguida por uma injeção a cada dois meses, o custo mensal estimado para tratamento com aflibercepte foi de R$ 3.754,45. O valor foi calculado considerando-se o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMGV) e a alíquota de 18% em relação ao ICMS do medicamento Eylia®, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa⁴, pois esse medicamento consta na lista com aplicação do desconto Coeficiente de Adequação de Preços (CAP).

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Edema Macular Diabético (EMD)?
Sim, de acordo com o PCDT da RD¹, os tratamentos são disponibilizados conforme comprometimento da fóvea. Nos casos que que há edema sem o comprometimento da fóvea, o tratamento com laser é uma opção viável para a redução da piora da acuidade visual, e não há terapia farmacológica recomendada. Pacientes com EMD que acomete o centro da fóvea têm indicação de aplicação dos medicamentos anti- fator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF) aflibercepte e ranibizumabe. A fotocoagulação por laser é inferior aos fármacos citados, entretanto, sua utilização é justificada na prática médica por sua maior conveniência. A vitrectomia via pars plana (VVPP) é o tratamento cirúrgico padrão para o EMD que acomete o centro da fóvea com tração vítreo-macular, comumente utilizada após a falha do tratamento medicamentoso. O tratamento do EMD está tabelado no Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais do SUS (SIGTAP).

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou o aflibercepte para o tratamento de pacientes com EMD. Durante a 81ª reunião ordinária, realizada nos dias 4 e 5 de setembro de 2019, os membros da Comissão deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do referido fármaco para o tratamento de EMD, condicionada a negociação de preço a partir da proposta apresentada pela empresa demandante e a elaboração de Protocolo Clínico do Ministério da Saúde¹. O Plenário considerou que existe evidência científica de eficácia do medicamento, que cobre uma lacuna de tratamento de uma doença grave e incapacitante. O documento técnico foi encaminhado ao Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS), que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 50/2019, no Diário Oficial da União (DOU) nº 215, de 06/11/2019, Seção 1, pág. 195.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
A revisão sistemática seguida de metanálise de Virgili et al (2017)⁷ avaliou a eficácia e segurança de diferentes medicamentos anti-VEGF. Aflibercepte e ranibizumabe foram mais efetivos que o laser, melhorando a visão em 2 ou mais linhas depois de um ano de tratamento (alta qualidade). Razão de risco (RR) versus laser foi de 3,66 (IC95% 2,79 a 4,79) para aflibercepte e RR 2,76 (IC95% CI 2,12 a 3,59) para ranibizumabe. Os medicamentos anti-VEGF são eficazes para melhorar a visão em pessoas com EMD, sendo que três a quatro em cada 10 pessoas têm melhora de 3 ou mais linhas de acuidade visual em um ano. Há evidências com nível de evidência moderado de que aflibercepte confere alguma vantagem sobre o ranibizumabe em pessoas com EMD em um ano de tratamento em termos visuais e anatômicos.
Ensaio Clínico Randomizado (ECR) de Wells (2016)⁸ avaliou a eficácia e segurança dos medicamentos aflibercepte, ranibizumabe e bevacizumabe em 660 indivíduos sem nenhum tratamento prévio com anti-VEGF. Entre os participantes que completaram o seguimento de 2 anos, a mediana (intervalo interquartílico) de injeções intravítreas foi de 15 (11-17), 16 (12-20) e 15 (11-19) injeções de aflibercepte, bevacizumabe e ranibizumabe, respectivamente (global p= 0,08). Dos valores basais até o final do seguimento, a acuidade visual melhorou em 12,8 letras com aflibercepte, 10,0 letras com bevacizumabe e 12,3 com ranibizumabe. Com a linha de base de acuidade visual (20/32 ou 20/40), a média da pontuação da carta na visita de 2 anos foi de +7,8 (± 8,4) para aflibercepte, +6,8 (± 8,80) para bevacizumabe e +8,6 (± 7,0) para ranibizumabe sem diferenças estatisticamente significantes entre os grupos.
Brown et al (2014)⁹ apresentou os resultados visuais e anatômicos dos ensaios clínicos randomizados de fase 3, duplo-cego, randomizados e controlados ativamente VISTA e VIVID. Os participantes (n= 872) incluídos foram indivíduos com DM que apresentavam EMD com comprometimento central. Em ambos os estudos, significativamente mais olhos tratados com aflibercepte ganharam ≥0, ≥5, ≥10 e ≥15 letras, enquanto significativamente mais olhos tratados com controle a laser perderam ≥5, ≥10 e ≥15 letras da linha de base na semana 100. Proporções significativamente maiores de olhos tratados com aflibercepte a cada 4 e 8 semanas em comparação com olhos tratados com controle a laser tiveram pelo menos uma melhora de 2 passos no escore da Escala de Gravidade da Retinopatia Diabética (DRSS) em ambos VISTA (37,0% e 37,1% vs. 15,6%, respectivamente) e VIVID (29,3% e 32,6% vs. 8,2%, respectivamente. Tanto no VISTA quanto no VIVID, a superioridade visual e anatômica de 52 semanas do aflibercepte sobre o controle do laser foi mantida até a semana 100, com eficácia semelhante nos grupos que receberam injeções a cada 4 ou 8 semanas. A segurança nesses estudos foi consistente com o perfil de segurança conhecido do aflibercepte.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Portaria Conjunta SAES/SCTIE/MS nº 17, de 1º de outubro de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Retinopatia Diabética. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 16 dez 2021. [Acesso em 09 maio 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2021/20211217_Portaria_Conjunta_17.pdf.

² Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 549, de ago 2020. Ranibizumabe para tratamento de Edema macular Diabético. [Acesso em 09 maio 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2020/20200921_Relatorio_Ranibizumabe_EMD_549.pdf.

³ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde e Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Portaria Conjunta SAES/SCTIE/MS nº 17, de 1º de outubro de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Retinopatia Diabética. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 22 nov 2021 [Acesso em 16 dez 2021]; Seção 1, (210). [Acesso em 09 maio 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2021/20211217_Relatorio_PCDT_Retinopatia-Diabetica_618_Final.pdf.

⁴ Aflibercepte. [Bula]. Brasil: Bayer S.A.

⁵ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 09 maio 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

⁶ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [Acesso em 09 maiol 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/20220128_RENAME_2022.pdf.

⁷ Virgili G, Parravano M, Gordon I, Lucenteforte E, Evans JR. Anti-vascular endothelial growth factor for diabetic macular oedema: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2017.

⁸ Wells JA, Glassman AR, Ayala AR, Jampol LM, Bressler NM, Bressler SB, et al. Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema Two-Year Results from a Comparative Effectiveness Randomized Clinical Trial. Ophthalmology [Internet]. 2016;123(6):1351–9. http://dx.doi.org/10.1016/j.ophtha.2016.02.022.

⁹ Brown DM, Schmidt-Erfurth U, Do D V., Holz FG, Boyer DS, Midena E, et al. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema: 100-week results from the VISTA and VIVID studies. Ophthalmology. 2015;122(10):2044–52.

O que é Depressão?
A depressão é definida como um estado de humor deprimido diário, que perdura por um período mínimo de 2 semanas e se caracteriza por indiferença, apatia, irritabilidade ou tristeza, geralmente, associado a alterações nos padrões de sono, apetite e peso; agitação ou lentidão motora; fadiga, dificuldade de concentração e tomada de decisões; sentimentos de vergonha ou culpa; e pensamentos de morte ou de estar morrendo. Os pacientes com depressão sofrem intensamente pela perda de prazer em todas as atividades agradáveis, despertam muito cedo, sentem que o estado de humor disfórico é qualitativamente diferente da tristeza e, muitas vezes, notam uma variação diurna no humor (pior pela manhã)¹.A fisiopatologia da doença pode ser explicada pela existência em menor quantidade dos neurotransmissores serotonina, norepinefrina e dopamina nas sinapses dos neurônios cerebrais. A terapia com medicamentos visa a equilibrar e aumentar os níveis destes neurotransmissores. No entanto, apenas questões de ordem biológica não são capazes de explicar a doença, que envolve também determinantes de ordem psicológica e sociais como, por exemplo, características da personalidade, tendências emocionais negativas e baixa autoestima, pobreza, desajustes familiares, situações de violência física e psíquica, entre outras².

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Depressão?
Sim. O SUS oferece uma estratégia de cuidado integral para o tratamento dos transtornos mentais em geral, que pode ser consultada no Caderno de Atenção Básica – Saúde Mental³.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim⁴. O medicamento agomelatina possui registro na Anvisa e indicação para o tratamento do transtorno depressivo maior em adultos.

Possui genérico?
Sim.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Valdoxan® - comprimidos revestidos de 25 mg, embalados em cartuchos contendo 14, 28 ou 56 comprimidos.
Agomelatina (EMS S/A) - comprimido revestido de 25 mg em embalagens com 7, 14, 15, 20, 28, 30, 56 ou 60 comprimidos revestidos (disponível também embalagem hospitalar contendo 100 ou 200 comprimidos).
*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 14/11/2019⁵ e bula eletrônicas da Anvisa.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não. Agomelatina não consta na RENAME 2018⁶.

Quanto custa o tratamento com Agomelatina?
Considerando que a dose diária recomendada em bula de agomelatina é de um comprimido de 25 mg uma vez ao dia (ao deitar), o custo estimado mensal foi de R$132,08. O custo foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo a ANVISA.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Depressão?
Sim, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento.⁷

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não, até a presente data, não foi protocolada na Conitec demanda para analisar a incorporação no SUS do medicamento agomelatina para tratamento da depressão ou para outras condições clínicas, seja pelo laboratório fabricante ou por outros demandantes. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou a empresa (produtora da tecnologia ou não), pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à Conitec, desde que cumpra as exigências legais impostas pelo Decreto nº 7.646 de 2011.
Mais informações em: http://conitec.gov.br

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Foi realizada uma revisão rápida da literatura, na qual foram incluídas duas revisões sistemáticas^8,9. A primeira revisão sistemática com meta-análise (Taylor et al., 2014), incluiu vinte estudos, totalizando 7.460 pacientes e teve como objetivo comparar a eficácia da agomelatina com outros antidepressivos e placebo em estudos publicados⁸ e não publicados8. O resultado da meta-análise de 12 ensaios clínicos randomizados (ECRs), com 3.951 participantes no total, indicou que, em comparação com o placebo, a agomelatina melhorou significativamente os escores de depressão (SMD=0,24; IC95%=0,12-0,35; I²=66%) e taxas de resposta (RR=1,25; IC95%=1,11-1,41; I²=63%). No entanto, o resultado da meta-análise de 11 ECRs, totalizando 3.620 pacientes, mostrou que não houve diferença estatística nas taxas de remissão (RR=1,22; IC95%=0,97-1,53; I²=56%). Além disso, os pacientes que usavam agomelatina não eram mais propensos a interromper o tratamento quando comparados aos que usavam placebo (RR=0,92; IC95%=0,78-1,08; I²=39%). O resultado foi semelhante para descontinuação do tratamento devido a eventos adversos (RR=1,03; IC95%=0,75-1,41; I²=25%). Em comparação com outros antidepressivos disponíveis no SUS, 4 estudos que compararam agomelatina com a fluoxetina, mostrou que a agomelatina apresentou menos efic´cia (SMD= 0,01; IC95%=- 0,13-0,15; I²=54%). A segunda revisão sistemática com meta-análise (Guaiana et al., 2013), buscou determinar a eficácia da agomelatina no alívio dos sintomas agudos do transtorno depressivo maior em comparação com outros antidepressivos, rever a aceitabilidade da agomelatina e investigar os seus efeitos adversos⁹. Em comparação com outros antidepressivos disponíveis no SUS, 4 estudos com 1.862 participantes no total, compararam agomelatina com a fluoxetina, e obtiveram como resultado que a agomelatina era menos ou mais eficaz que fluoxetina em relação a taxa de resposta (RR= 1,01; IC 95%= 0,92-1,11; p-valor=0,80; I² = 31%) e remissão (RR= 0,76; IC 95%= 0,55- 1,05; p-valor= 0.10; I² = 84%). Não houve evidências de que a agomelatina era associada a uma maior taxa de abandono total do que fluoxetina (RR=0,96; IC 95%=0,74-1,26; p-valor= 0,78; I² = 43%), nem de que menos ou mais participantes experimentaram pelo menos algum efeito colateral quando tratados com agomelatina em comparação com fluoxetina (RR=1,00; IC95%= 0,89-1,11; p-valor=0,95; I² = 0%; dois estudos; 1.141 participantes). Os resultados sugerem que em comparação com o placebo, a agomelatina melhorou significativamente os escores de depressão e taxas de resposta. No entanto, não houve diferença significativa nas taxas de remissão. Além disso, os pacientes que usavam agomelatina não eram mais propensos a interromper o tratamento devido a eventos adversos quando comparados aos que usavam placebo⁸. Em comparação com outros antidepressivos disponíveis no SUS, esta revisão rápida encontrou apenas comparações com fluoxetina, na qual em um estudo de revisão sistemática com meta-análise a agomelatina apresentou-se menos eficaz⁸ e em outra se mostrou similar em termos de eficácia, aceitabilidade e tolerabilidade⁹. As evidências localizadas por meio desta revisão rápida indicam que a agomelatina é uma droga mais efetiva que o placebo no tratamento da depressão. Contudo, não existem evidências de superioridade ou mesmo equivalência dessa tecnologia em comparação a outros antidepressivos disponíveis no sistema de saúde brasileiro, com segurança e eficácia já estabelecidas.

Referências bibliográficas
¹Fauci A, Braunwald E, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson J, et al. Harrison Medicina Interna. 18a. Vol. 1. Rio de Janeiro: McGraw-Hill Interamericana do Brasil; 2013.
²Fuchs F, Wannmacher L. Farmacologia Clínica: Fundamentos da Terapêutica Racional. 4a. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.
³Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Básica. 2013. Disponível em http://189.28.128.100/dab/docs/portaldab/publicacoes/caderno_34.pdf. Acesso em: 26/11/2019.
⁴Brasil. Ministério da Saúde. Anvisa. Consulta a medicamentos registrados. http://portal.anvisa.gov.br/consulta-produtos-registrados. Acesso em: 26/11/2019.
⁵Brasil. Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/2829072/LISTA_CONFORMIDADE_GOV_2019-11-14.pdf/db214bb0-c875-435b-bad0-806525f341b4. Acesso em 26/11/2019.
⁶Brasil. Ministério da Saúde. RENAME – Relação Nacional de Medicamentos Essenciais. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/medicamentos_rename.pdf. Acesso em: 26/11/2019.
⁷Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2018. Brasília, MS, 2018. 219 p. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Artigos_Publicacoes/Rename/Rename_2018_Novembro.pdf Acesso em: 02/08/2019.
⁸Taylor D, Sparshatt A, Varma S, Olofinjana O. Antidepressant efficacy of agomelatine: metaanalysis of published and unpublished studies. BMJ. 2014 Mar 19;348:g1888. doi: 10.1136/bmj.g1888. Review. Erratum in: BMJ. 2014;348:g2496.
⁹Guaiana G1, Gupta S, Chiodo D, Davies SJ, Haederle K, Koesters M. Agomelatine versus other antidepressive agents for major depression. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Dec 17;(12):CD008851. doi: 10.1002/14651858.CD008851.pub2.

O que é Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente?
A esclerose múltipla (EM) é uma doença crônica que afeta o sistema nervoso central, danificando o tecido que protege as células nervosas, chamado bainha de mielina, por meio de reações inflamatórias autoimunes. Os adultos entre 18 e 55 anos de idade são os mais afetados, sendo essa doença duas a três vezes mais frequente e mulheres. No Brasil, sua taxa média de prevalência é de 8,69 casos por 100.000 habitantes, variando consideravelmente entre as regiões do país. A EM pode ser classificada de quatro formas: remitente-recorrente (EM-RR), primariamente progressiva (EM-PP), primariamente progressiva com surto (EM-PP com surto) e secundariamente progressiva (EM-SP)¹. A forma mais comum da doença é a remitente-recorrente, que compreende cerca de 85 % dos casos de EM. Caracteriza-se por exacerbações seguidas por um grau variável de melhora do déficit neurológico, podendo ser completa ou evoluir com uma disfunção sintomática residual. Cerca de 50% das pessoas com EM-RR irá desenvolver EM-SP dentro de 10 anos de diagnóstico². Surtos e ataques agudos são as manifestações mais comuns. Os sintomas mais comuns são neurite óptica, paresia ou parestesia de membros, disfunções da coordenação motora e equilíbrio, mielites, disfunções esfincterianas e disfunções cognitivo-comportamentais, de forma isolada ou em combinação. A identificação da doença no início e o direcionamento imediato para o atendimento especializado dá à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Esclerose Múltipla. Este documento inclui critérios de diagnóstico, de inclusão e exclusão, tratamento, monitoramento da doença e regulação pelo gestor, dentro do SUS¹.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O alentuzumabe foi registrado na ANVISA em junho de 2019, sob o nome comercial Lemtrada®. A indicação apresentada em bula é para o tratamento de pacientes com formas reincidentes de esclerose múltipla para diminuir ou reverter o acúmulo de incapacidade física e reduzir a frequência de manifestações clínicas³.

Possui biossimilar?
Não⁴.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Lemtrada® - Solução para diluição para infusão 10 mg/mL (12 mg de alentuzumabe em frasco-ampola de 1,2 mL).

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 28/04/2020.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁵, em 30/04/2020.

Quanto custa o tratamento com Alentuzumabe?
De acordo com a bula, o tratamento, em geral, dá-se em dois ciclos: no primeiro, o paciente receberá uma dose durante 5 dias; no segundo ciclo, aproximadamente um ano depois, será administrada uma dose por dia, durante 3 dias. Ao total, serão necessários 8 frascos-ampolas do medicamento para os dois ciclos de tratamento. Outros ciclos podem ser necessários, mediante recomendação médica³. Considerando que o valor de cada frasco-ampola é R$ 22.864,34, o custo estimado dos dois ciclos será R$ 182.914,72. O valor foi calculado considerando-se o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMGV) e a alíquota de 0% em relação ao ICMS do (nome do medicamento de referência), segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa⁴.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente?
Sim, de acordo com o PCDT da Esclerose Múltipla¹, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por um ou mais dos três entes federativos (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica ao qual pertence o medicamento.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou o alentuzumabe para tratamento de esclerose múltipla remitente-recorrente. Durante a 73ª reunião ordinária, realizada nos dias 05 e 06 de dezembro de 2018, os membros da Comissão recomendaram, por unanimidade, a não incorporação ao SUS do alentuzumabe para os casos de esclerose múltipla remitente-recorrente, nos quais os pacientes apresentaram falha de tratamento a duas ou mais terapias⁶. O documento técnico foi encaminhado ao Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS), que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 87/2018, no Diário Oficial da União (DOU) nº 247, de 26/12/2018, Seção 1, pág. 54⁷.

O que a literatura científica relata sobre o uso dessa tecnologia para essa condição clínica?
O Relatório 417, da Conitec, avaliou o alentuzumabe no tratamento da EMRR, por meio de nove estudos: quatro revisões sistemáticas com meta-análise de rede, dois estudos observacionais, um ensaio clínico randomizado fase 3 CARE-MS II, um estudo de extensão do ECR CARE-MS II e uma análise post-hoc do ECR CARE-MS II. Os desfechos de eficácia avaliados foram: surto (recidivas), progressão da incapacidade, tolerabilidade (descontinuação por evento adverso) e eventos adversos. Entre todas as terapias avaliadas, alentuzumabe e natalizumabe exibiram probabilidade de 97% e 85%, respectivamente, de ser a terapia mais eficaz para recidiva em doze meses, e 96% e 88% respectivamente para recidiva em 24 meses. Comparado ao natalizumabe, alentuzumabe não apresentou diferença (RR=0,71; IC 95%; 0,50-1,02) para doze meses e para 24 meses (RR=0,83; IC 95%; 0,64-1,07). Os resultados apresentaram benefícios quanto ao uso do alentuzumabe, em comparação ao natalizumabe, para progressão da incapacidade em dois anos (RR=0,55; IC 95%; 0,36-0,84). Os estudos observacionais demonstraram que os pacientes tratados com natalizumabe, em comparação ao alentuzumabe, tinham maior probabilidade de melhoria da incapacidade. Isso significa dizer que, possivelmente, o natalizumabe aumenta a probabilidade de recuperação parcial da incapacidade neurológica acumulada. Em relação aos desfechos de segurança e eventos adversos, os pacientes que receberam alentuzumabe toleraram bem, sendo que 92% demonstraram frequência alta de reações associadas à infusão e às infecções, sendo as mais comuns: dor de cabeça, rash, náusea e febre. Dezessete pacientes, que correspondem a 0,3% da amostra, apresentaram reações graves à infusão. Foram mais frequentes no grupo alentuzumabe as infecções (78% vs. 66%), principalmente: nasofaringite, infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório superior, herpes, sinusite e influenza. Além dessas, foram verificadas outras infecções sérias, incluindo pneumonia, gastroenterite e apendicite; assim como alterações tireoidianas e alterações no sistema circulatório e linfático, incluindo púrpura trombocitopênica idiopática⁶.

Referências bibliográficas
¹BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria Conjunta SAES-SCTIE/MS nº 7, de 11 de julho de 2019. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla. Brasília: Ministério da Saúde, 2019. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/PCDT-Esclerose-Mltipla.pdf. Acesso em: 30/4/2020.
²Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med. 2000;343(13):938-52.
³ALENTUZUMABE. Bula de medicamento. Sanofi Medley Farmacêutica Ltda. Farm. Resp.: Mauricio R. Marante. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351190476201992/?substancia=23547. Acesso em 30/04/2020.
⁴Brasil. Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/5839648/LISTA_CONFORMIDADE_GOV_2020_04_v1.pdf/d791ceb6-d436-494e-9e25-59ea59c00b3e. Acesso em 30/4/2020.
⁵Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2020 – Brasília: Ministério da Saúde, 2020. Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/relacao_medicamentos_rename_2020.pdf. Acesso em: 30/4/2020.
⁶BRASIL. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – Conitec. Relatório de Recomendação. Alentuzumabe no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica a duas ou mais terapias. Nº 417, dezembro de 2018. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2018/Relatorio_Alentuzumabe_EMRR.pdf Acesso em: 30/4/2020.
⁷BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria SCTIE/MS nº 87/2018 – Publicada em 26/12/2018. Torna pública a decisão de não incorporar o alentuzumabe no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica a duas ou mais terapias no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Brasília: Ministério da Saúde, 2018. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2018/PortariasSCTIE_86a88_2018.pdf. Acesso em: 30/04/2020.

O que é Doença de Pompe?
A doença de Pompe (DP), ou glicogenose tipo II, pode ser classificada em DP precoce (idade de início dos sintomas ≤ 12 meses) e DP tardia (idade de início dos sintomas ≥ 12 meses). A DP é uma doença rara, grave, associada à alta morbimortalidade, e que não está incluída no Programa Nacional de Triagem Neonatal. Seu acometimento neuromuscular progressivo é frequentemente fatal nas formas mais graves. A DP é uma glicogenose muscular, não associada à ocorrência de hipoglicemia, causada pela atividade deficiente da alfa glicosidase ácida (ou maltase ácida), enzima lisossômica que libera glicose a partir do glicogênio, conforme a demanda de energia celular. A atividade deficiente desta enzima leva ao acúmulo de glicogênio dentro dos lisossomos e do citoplasma das células da musculatura lisa, esquelética e cardíaca. Este acúmulo acaba danificando o funcionamento celular e destruindo as células, por hipertrofia e ruptura dos lisossomos. A DP precoce envolve pacientes com deficiência completa de alfa glicosidase ácida, com início dos sintomas em média entre 1,6 e 2 meses de vida, podendo se manifestar ainda intra-útero. Caracteriza-se pela presença de sintomas graves da doença, como fraqueza muscular generalizada, cardiomegalia e hipertrofia cardíaca. Na DP tardia, o início dos sintomas ocorre após 12 meses de idade, podendo ocorrer na infância, durante a adolescência ou ainda na idade adulta. Esta forma apresenta evolução mais lenta e tem como características clínicas principais a fraqueza muscular, miopatia, a insuficiência respiratória crônica e a ausência de cardiomiopatia hipertrófica. A prevenção das manifestações clínicas e o tratamento das manifestações já estabelecidas da DP pode ser realizada, quando indicado, com a terapia de reposição enzimática (TRE) com maltase ácida recombinante humana (alfa-alglicosidase), produzida em células de ovário de hamster chinês¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Doença de Pompe?
Sim. Em setembro de 2019, houve decisão da Conitec para incorporar a alfa-alglicosidase para a forma precoce da doença de Pompe, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde – SUS. Dada pela Portaria nº 48, seção 1, página 65, em 17 de outubro de 2019¹.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim². O medicamento alfa-alglicosidase possui registro na Anvisa e seu uso está aprovado como terapia de reposição enzimática para o tratamento de pacientes com diagnóstico confirmado da doença de Pompe.

Possui genérico?
Não.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Myozyme® - 50 mg pó liofilizado para solução injetável – um frasco-ampola contendo 52,5 mg de alfa-alglicosidase, com uma dose extraível de 50 mg após reconstituição, acondicionado em cartucho de cartolina.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 14/11/2019³ e bula eletrônica da Anvisa.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não. Alfa-alglicosidase não consta na RENAME 2018⁴.

Quanto custa o tratamento com Alfa-alglicosidase?
O regime de dosagem recomendado em bula da alfa-alglicosidase é 20 mg/kg de peso corporal administrados a cada 2 semanas como infusão intravenosa e o volume total é determinado pelo peso corporal). Considerando que a dose indicada em bula é vinculada ao peso do paciente e não existem informações sobre o peso médio dos pacientes com DP no Brasil, optou-se por considerar a dose média para pacientes com menos de 12 meses, entre 12 meses e 18 anos e maiores de 18 anos de idade, segundo recomendação do grupo elaborador do PCDT da doença e custo de tratamento utilizado pelo Relatório de recomendação da tecnologia¹. Sendo assim, o custo estimado mensal é de R$10.788,53, R$37.759,84 e R$72.822,55, respectivamente. O custo foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo a ANVISA³.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Doença de Pompe?
Não. Atualmente não há tratamento medicamentoso para a DP no SUS e o diagnóstico dessa doença não está incluído no Programa Nacional de Triagem Neonatal. Sendo assim, como alternativa terapêutica, o paciente deve ser acompanhado por equipe especializada, com sessões de fisioterapia, cirurgias das contraturas articulares, suporte nutricional e alimentar, além de cuidados respiratórios e, quando necessário a traqueostomia.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a CONITEC avaliou a alfa-alglicosidase para o tratamento da doença de Pompe. Os membros do plenário da Comissão, presentes na 81ª reunião ordinária, realizada no dia 5 de setembro de 2019, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no SUS da alfa-alglicosidase para o tratamento da forma precoce da doença de Pompe, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde a ser publicado.
Mais informações em: http://conitec.gov.br

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
DP Precoce: Foi encontrada evidência de benefício da TRE para cardiomiopatia, tempo para início de ventilação mecânica, sobrevida e segurança. Como indicador de cardiomiopatia, foi considerada a massa do ventrículo esquerdo, descrita em dez estudos, avaliada de forma bastante heterogênea. Em 8/10 estudos houve redução da massa de VE, sugerindo que a TRE apresenta benefício na cardiomiopatia, porém com qualidade da evidência muito baixa, advinda predominantemente de estudos observacionais sem grupo controle, com magnitude de efeito descrita para este desfecho. ECR aberto5 avaliou tempo de ventilação mecânica (VM). O risco de óbito ou de VM invasiva e este foi reduzido em 92% (HR 0,08, IC95%: 0,03 a 0,21, p=0,001) pela TRE e o risco de óbito ou qualquer tipo de ventilação foi reduzido em 88% (HR 0,12, IC95%: 0,05 a 0,29, p=0,001). Três pacientes apresentaram necessidade de VM antes de 18 meses de idade, com taxa de sobrevida sem VM invasiva por Kaplan-Meier de 88,9% (IC95%: 74,4% a 100%). Ventilação não-invasiva foi necessária para outros três pacientes, com taxa de sobrevida sem qualquer tipo de suporte ventilatório por Kaplan-Meier aos 18 meses de 66,7% (IC95%: 44,9% a 88,4%). Sobrevida foi avaliada em seis estudos na DP precoce. Um estudo de coorte⁶ descreveu 10 pacientes tratados por, em média, 63 meses, com sobrevivência de todos os pacientes. Análise de Kaplan-Meier indicou que a sobrevida dos pacientes diagnosticados por teste de triagem neonatal foi significativamente melhor que os pacientes não tratados (p <0,001) e que os pacientes com diagnóstico tardio (p = 0,028), valores não demonstrados. Análise de Kaplan-Meier também foi realizada num estudo de caso-controle⁷, com resultados semelhantes: maior sobrevida nos pacientes com diagnóstico precoce (até 40 meses de seguimento, sem óbitos) em comparação à coorte sem tratamento (100% de óbitos após 35 meses de seguimento; p=0,001) e com tendência à significância em comparação aos pacientes tratados com diagnóstico tardio (65% de mortalidade com seguimento de 80 meses; p=0,48). Ensaio clínico aberto⁸ comparou a sobrevida de pacientes com início de tratamento antes e após 12 meses de idade com a sobrevida de coorte histórica de controle sem tratamento, descrita em Kishnani et al. (2006)⁹. A redução do risco de óbito nos pacientes tratados em comparação à coorte histórica foi de 79% (p<0,01). Kishnani et al. (2007)⁵ avaliaram 15 pacientes ao completarem 18 meses de idade e compararam com coorte histórica sem tratamento, descrita em Kishnani et al. (2006)⁹, em que apenas 1/61 paciente atingiu esta idade. A TRE reduziu o risco de óbito em 99% (HR = 0,01; p=0,001). Ou seja, houve aumento da sobrevida em todos os estudos que avaliaram este desfecho. Em relação à segurança, um estudo de coorte de 36 meses de seguimento¹⁰ relatou dados de segurança para 18 pacientes em tratamento com TRE, dos quais 11 apresentaram 224 efeitos adversos (EA), todos leves ou moderados em intensidade, manejados com redução da velocidade de infusão ou pausa. Os EA mais comuns foram urticaria (n=47 eventos), febre (n=27) e dessaturação (n=24 eventos) e foram mais comumente relatados no grupo com dose de 40 mg/kg. Em Kishnani et al. (2006)⁹, a TRE foi bem tolerada, com todos os pacientes apresentando pelo menos 1 EA, em sua maioria leve ou moderado. Nicolino et al. (2009)⁸ descreveram EA em 11 pacientes (52%), sendo os mais comuns: alterações cutâneas (13 eventos), alterações vasculares (10 eventos) e alterações nos sinais vitais (7 eventos), também resolvidos com sintomáticos e ao lentificar ou pausar a infusão.
DP Tardio: Foi encontrada evidência de benefício da TRE para capacidade vital forçada (CVF), teste de caminhada em 6 minutos, sobrevida/mortalidade, tempo de ventilação e segurança. Capacidade vital forçada (CVF) foi considerada como parte da avaliação da capacidade funcional e foi avaliada em diversos estudos. Uma revisão sistemática¹¹ avaliou este desfecho para 124 pacientes tratados e identificou melhora na CVF em 51,6% dos pacientes, estabilização em 13,7% e declínio em 34,7%. Na revisão sistemática com meta-análise¹² observou-se um efeito benéfico da TRE na CVF nos grupos recebendo alfa-alglicosidase. Os achados foram os seguintes: pacientes não tratados tiveram um declínio de 2,3% na CVF% após 12 meses e de 6,2% após 4 anos; pacientes tratados tiveram um aumento inicial de 1,4% após 2 meses, com retorno à CVF% basal e leve declínio no seguimento, dados não detalhados. Essa diferença de eficácia entre controle e tratamento variou de 4,5% após um ano, até 6% em 4 anos, não podendo ser considerada, portanto, clinicamente significativa. Teste de caminhada em 6 minutos (TC6M) foi avaliado em duas revisões sistemáticas, sendo uma delas com meta-análise, que demonstrou efeito benéfico da TRE no TC6M nos grupos recebendo alfa-alglicosidase após 12 meses, com melhora, em média, 43 m maior, a partir da avaliação de dados para 171 pacientes em tratamento. Revisão sistemática¹¹ também incluiu o TC6M entre os desfechos de interesse e relatou dados de 122 pacientes, dos quais 77,9% melhoraram, 8,2% estabilizaram e 13,9% pioraram. A média de melhora da distância caminhada descrita nos artigos incluídos nesta revisão sistemática foi entre 10 e 149 metros. Outra revisão sistemática com meta-análise, que incluiu seis estudos observacionais¹² avaliou sobrevida para DP tardia. Como resultado observou-se uma redução de 79% no risco de morte para aqueles pacientes em uso de alfa-alglucosidase (HR = 0,21 [IC95% 0,11; 0,41]). Um estudo observacional mostrou um risco de morte reduzido em 59% para aqueles pacientes em uso de alfa-alglucosidase em relação àqueles que não receberam a terapia (HR = 0,41 [IC95% 0,19; 0,87]). Em relação ao tempo de ventilação, um estudo de coorte¹⁴ descreveu que dos 74 pacientes seis pararam o suporte ventilatório durante o período de tratamento, enquanto 2 pacientes passaram a necessitar de suporte ventilatório e 21 mantiveram a necessidade de suporte ventilatório. Revisão sistemática¹¹ avaliou dados de 66 pacientes e demonstrou que a TRE resultou em melhora na necessidade de VM em 59,1% dos pacientes, em estabilização em 36,4% dos pacientes e piora em apenas 4,5% dos pacientes. Com relação à necessidade de ventilação não-invasiva, 64,1% melhoraram, 32,1% estabilizaram e 3,8% pioraram. A segurança da tecnologia foi avaliada em um estudo aberto¹⁵, no qual houve apenas um EA grave (não descrito) considerado pelos autores como não relacionado ao tratamento e EA leves e moderados presentes em 35,5% dos pacientes, sendo que 25% dos pacientes apresentaram reações associadas à infusão. No estudo de coorte¹⁶, a ocorrência de EA associados à infusão relatada foi de 18% (13/73 pacientes), sendo os mais comuns mal-estar generalizado, calafrios e hipertermia. Estudo observacional¹² reportou a ocorrência dos seguintes EA à TRE, relatados em 4 dos 74 pacientes (6%) e considerados de intensidade moderada: eritema facial, eritema no local de infusão da enzima, sintomas gripais, prurido generalizado e broncoespasmo. A revisão sistemática¹¹ descreveu EA em sua maioria leves a moderados em gravidade em 303 pacientes em tratamento, sendo EA graves relatados em apenas 4 pacientes.

Referências bibliográficas
¹Brasil. Ministério da Saúde. Conitec. Relatório de recomendação Alfa-alglicosidase como terapia de reposição enzimática na doença de Pompe (outubro de 2019). http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2019/Relatorio_AlfaAlglicosidase_Pompe.pdf. Acesso em: 27/11/2019.
²Brasil. Ministério da Saúde. Anvisa. Consulta a medicamentos registrados. http://portal.anvisa.gov.br/consulta-produtos-registrados. Acesso em: 26/11/2019.
³Brasil. Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/2829072/LISTA_CONFORMIDADE_GOV_2019-11-14.pdf/db214bb0-c875-435b-bad0-806525f341b4. Acesso em 26/11/2019.
⁴Brasil. Ministério da Saúde. RENAME – Relação Nacional de Medicamentos Essenciais. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/medicamentos_rename.pdf. Acesso em: 26/11/2019.
⁵Kishnani PS, Corzo D, Nicolino M, Byrne B, Mandel H, Hwu WL, et al. Recombinant human acid [alpha]-glucosidase: major clinical benefits in infantile-onset Pompe disease. Neurology. 2007;68(2):99-109.
⁶Chien YH, Lee NC, Chen CA, Tsai FJ, Tsai WH, Shieh JY, et al. Long-term prognosis of patients with infantile-onset Pompe disease diagnosed by newborn screening and treated since birth. J Pediatr. 2015;166(4):985-91.e1-2.
⁷Chien YH, Lee NC, Thurberg BL, Chiang SC, Zhang XK, Keutzer J, et al. Pompe disease in infants: improving the prognosis by newborn screening and early treatment. Pediatrics. 2009;124(6):e1116-25.
⁸Nicolino M, Byrne B, Wraith JE, Leslie N, Mandel H, Freyer DR, et al. Clinical outcomes after long-term treatment with alglucosidase alfa in infants and children with advanced Pompe disease. Genet Med. 2009;11(3):210-9.
⁹Kishnani PS, Hwu WL, Mandel H, Nicolino M, Yong F, Corzo D, et al. A retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of infantile-onset Pompe disease. J Pediatr. 2006;148(5):671-6.
¹⁰Kishnani PS, Corzo D, Leslie ND, Gruskin D, Van der Ploeg A, Clancy JP, et al. Early treatment with alglucosidase alpha prolongs long-term survival of infants with Pompe disease. Pediatr Res. 2009;66(3):329-35.
¹¹Toscano A, Schoser B. Enzyme replacement therapy in late-onset Pompe disease: a systematic literature review. J Neurol. 2013;260(4):951-9.
¹²Schoser B, Stewart A, Kanters S, Hamed A, Jansen J, Chan K, et al. Survival and long-term outcomes in late-onset Pompe disease following alglucosidase alfa treatment: a systematic review and meta-analysis. J Neurol. 2017;264(4):621-30.
¹³Güngör D, Kruijshaar ME, Plug I, D'Agostino RB, Hagemans ML, van Doorn PA, et al. Impact of enzyme replacement therapy on survival in adults with Pompe disease: results from a prospective international observational study. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:49.
¹⁴Angelini C, Semplicini C, Ravaglia S, Bembi B, Servidei S, Pegoraro E, et al. Observational clinical study in juvenile-adult glycogenosis type 2 patients undergoing enzyme replacement therapy for up to 4 years. J Neurol. 2012;259(5):952-8.
¹⁵van der Ploeg AT, Clemens PR, Corzo D, Escolar DM, Florence J, Groeneveld GJ, et al. A randomized study of alglucosidase alfa in late-onset Pompe's disease. N Engl J Med. 2010;362(15):1396-406.
¹⁶de Vries JM, Kuperus E, Hoogeveen-Westerveld M, Kroos MA, Wens SC, Stok M, et al. Pompe disease in adulthood: effects of antibody formation on enzyme replacement therapy. Genet Med. 2017;19(1):90-7.

O que é a lipofuscinose ceroide neuronal?
A Lipofuscinose Ceroide Neuronal tipo 2 (CLN2) ou Deficiência de Tripeptidil-Peptidase 1 (TPP1) é uma doença genética rara, autossômica recessiva, de depósito lisossômico, causada pela presença de variantes patogênicas no gene CLN2/TPP1, localizado no braço curto do cromossomo 11 (11p15.4). A atividade deficiente da enzima TPP1 causa o acúmulo intracelular de lipopigmentos em diferentes tecidos, o que leva à perda neuronal. Os principais sintomas incluem perda neuronal, crises convulsivas e perda visual progressivas.

O diagnóstico de CLN2 é realizado com base na suspeita clínica, e confirmado por marcadores bioquímicos e teste genético. A atrofia cerebelar grave é o principal achado presente na ressonância magnética de crânio e a fotossensibilidade detectada pelo eletroencefalograma é um marcador precoce da condição.

As crianças afetadas pela forma clássica (infantil tardia) apresentam desenvolvimento normal até a idade de 2 a 4 anos, com exceção do atraso da linguagem que pode ser frequente, seguido por um início súbito de convulsões e um rápido declínio na função psicomotora, podendo levar ao óbito no início da adolescência.

Nas formas atípicas há um espectro de variação na idade de início dos sintomas, forma de evolução da doença e multiplicidade de fenótipo, especialmente incluindo outros sinais/sintomas neurológicos. Uma das formas atípicas inclui manifestações parkinsonianas de início mais tardio, com progressão lenta e ausência de crises convulsivas e perda visual. Outra forma atípica descrita inclui ataxia proeminente com ausência de crises convulsivas, regressão cognitiva ou perda visual, exibindo deficiência parcial da enzima TPP1, forma conhecida também com ataxia espinocerebelar autossômica recessiva tipo 7 (SCAR7).

As estimativas de incidência mundiais variam de 6 a 8 casos por 100.000 nascidos. O Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (SGM/HCPA), o qual realiza cerca de 90% a 95% dos diagnósticos de CLN2 no Brasil, identificou 25 casos no país, desde 2006. Nesse período, têm sido diagnosticados em média 5 novos casos por ano¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde (SUS) para tratar a CLN2?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da CLN2, publicado por meio da Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 8, de 26 de junho de 2023. Este documento inclui o conceito geral da condição, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação¹.

A tecnologia possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)?
Sim. O medicamento alfacerliponase foi registrado na Anvisa em julho de 2018, sob a marca comercial Brineura^®. Conforme bula, é indicado para o tratamento CLN2 ou TPP1².

Possui biossimilar?
Não³.

Quais são as marcas do medicamento disponível no mercado?

Brineura® - solução para infusão 30 mg/mL x 2 frascos x 5 mL.

*Medicamento disponível no mercado de acordo com a lista CMED³, publicada em 02/10/2023, atualizada em 23/10/2023.

A alfacerliponase está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁴ em 24/10/2023. No entanto, considerando que a lista é atualizada a cada 2 anos e que a alfacerliponase foi incorporada ao SUS para o tratamento da CLN2, a tecnologia será inserida na próxima atualização do documento.

Quanto custa o tratamento com alfacerliponase?
Considerando a dose recomendada em bula de 300 mg, administrada uma vez a cada duas semanas, por via intracerebroventricular, o custo mensal estimado foi de R$ 336.797,02. O valor foi calculado considerando o Preço Fábrica (PF) e a alíquota de 18% em relação ao Imposto sobre Operações relativas à Circulação de Mercadorias e sobre Prestações de Serviços de Transporte Interestadual e Intermunicipal e de Comunicação (ICMS), segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa³, pois esse medicamento não consta na lista com aplicação do desconto do Coeficiente de Adequação de Preços (CAP) ou com isenção de ICMS.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar a CLN2?
Sim, de acordo com o PCDT da CLN2¹ a condição, rotineiramente, requer cuidados por equipe multiprofissional, incluindo fonoaudiólogos, fisioterapeutas, terapeutas ocupacionais, equipe de enfermagem, equipe de assistência psicológica e social e diferentes especialidades na área da saúde. O tratamento é estabelecido com base na melhor evidência disponível, uma vez que se trata de doença rara, e inclui intervenções não específicas, realizadas no nível do fenótipo clínico, e específicas, realizadas no nível da proteína mutante, como a Terapia de Reposição Enzimática - TRE, a qual seja:

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec) já avaliou a tecnologia para esta condição clínica?

Sim, a Conitec avaliou alfacerliponase para o tratamento da CLN2. Durante a 107ª Reunião Ordinária, realizada no dia 07 de abril de 2022, os membros presentes deliberaram, por maioria simples, recomendar a incorporação da tecnologia para a condição⁵. O documento técnico foi encaminhado à então Secretária de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde do Ministério da Saúde, que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 39/2022, no Diário Oficial da União (DOU) nº 76, de 25/04/2022, Seção 1, pág. 177.

O que a literatura científica relata sobre o uso dessa tecnologia para CLN2?
Schulz et al (2018)⁶ relataram um ensaio clínico aberto de fases 1 e 2 (190-201), cujos resultados foram comparados com os de uma coorte histórica de pacientes não tratados. A duração foi de 48 semanas e aqueles que completassem este período com um escore acima de 0 na escala CLN2 ML poderiam prosseguir para o estudo de extensão (190-202), com duração de 240 semanas. Foram incluídas crianças com diagnóstico confirmado de CLN2, idades entre 3 e 16 anos, com escore entre 3 e 6 na escala CLN2 ML e escore de pelo menos 1 em cada um dos dois domínios desta escala no momento do screening para participação e os pacientes deveriam ter episódios epilépticos controlados e apresentar doença clássica (infantil tardia). Não houve mortes durante o estudo, o qual teve seguimento médio 115±30 semanas. Desta forma, não foi possível inferir sobre ganho de sobrevida. Houve diferença estatística entre o grupo que recebeu alfacerliponase e o grupo controle histórico em relação ao tempo até declínio irreversível de dois pontos na escala CLN2 ML quando os domínios motor e linguagem foram avaliados de forma combinada: HR 0,08, IC 95% 0,02 a 0,23, p=0,003 para o domínio linguagem. O tempo mediano até o declínio irreversível de 2 pontos na escala CLN2 ML não foi atingido no grupo que recebeu alfacerliponase, e foi de 49,3 semanas no grupo controle histórico. O tempo até declínio irreversível de 2 pontos no grupo tratado em comparação com a coorte histórica controle foi estatisticamente diferente em um seguimento mais prolongado (mediana de 246 semanas e intervalo de 162 a 274 semanas), com HR 0,12, IC 95% 0,05 a 0,29, p<0,0001). Após ajuste por covariáveis (idade, escore motor-linguagem e genótipo), as taxas de declínio foram de 0,38±0,10 no grupo intervenção e de 2,06±0,15 no grupo controle histórico, ainda mostrando superioridade para o grupo que recebeu alfacerliponase: diferença absoluta entre grupos de 1,68 pontos (IC 95%, 1,29 a 2,06, p<0,001). A taxa de declínio por período de 48 semanas reduziu com o tempo, atingindo o valor de 0,24 (IC 95% 0,16 a 0,32) no seguimento mediano de 246 semanas. Foram relatados 55 eventos adversos graves em 20 pacientes (83%), em uma média de seguimento de 115±30 semanas. Os principais foram hipersensibilidade (7/24, 29%), infecção do trato respiratório superior (5/24, 21%), crise epilética (4/24, 17%), faringite (4/24, 17%), gastroenterite (3/24, 13%), pirexia (2/24, 8%) e infecção relacionado ao dispositivo para administração do medicamento (2/24, 8%). Dos 55 eventos graves, 11 foram considerados relacionados ao tratamento (medicamento ou dispositivo de infusão). Todos os eventos foram resolvidos e não levaram à descontinuação do tratamento.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Complexo da Saúde. Portaria Conjunta SAES/SECTICS nº 8, de 26 de junho de 2023. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Lipofuscinose Ceroide Neuronal tipo 2. [portaria na internet]. Diário Oficial da União 4 de julho de 2023.

² Brineura. [Bula]. Brasil: Biomarin Brasil Farmacêutica Ltda.

³ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 23 out 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

⁴ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [Acesso em 23 out 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/20220128_rename_2022.pdf.

⁵ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 706, de abril 2022. Alfacerliponase para tratamento da lipofuscinose ceroide neuronal tipo 2 (CLN2). [Acesso em 24 out 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/2022/20220425_relatorio_706_alfacerliponase_cln2_pos_audiencia.pdf.

⁶ Schulz A, Ajayi T, Specchio N, Reyes E de L, Gissen P, Ballon D, et al. Study of Intraventricular Cerliponase Alfa for CLN2 Disease. N Engl J Med. 2018;378(20):1898–907.

O que é Mucopolissacaridose IV-A?
A mucopolissacaridose IV-A (MPS IV-A), ou síndrome de Morquio A, é uma doença genética rara e hereditária, caracterizada pela falta ou deficiência de enzimas (proteínas que auxiliam as reações químicas que acontecem no organismo) importantes na digestão de determinados tipos de açúcares no organismo (os mucopolissacarídeos). Por conta dessa deficiência, as pessoas com a doença apresentam alguns distúrbios no funcionamento de seus órgãos, podendo apresentar diferentes graus de comprometimento. As manifestações clínicas mais prevalentes são: alterações esqueléticas e articulares, incluindo geno valgo, hipermobilidade articular, subluxação e displasia de quadril, compressão de canal medular, instabilidade atlantoaxial e cifoescoliose toracolombar. Não existem dados de prevalência e incidência para esta doença na população brasileira, porém entre 1982 e 2015 houveram 153 pacientes diagnosticados com MPS IV-A no Brasil¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Mucopolissacaridose IV-A?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Mucopolissacaridose Tipo IV-A (Síndrome de Morquio A)². (http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2019/RelatorioPCDT_MucopolissacaridoseTipoIVA.pdf)

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim³. O medicamento alfaelosulfase possui registro na Anvisa e seu uso está aprovado para o tratamento de pacientes com mucopolissacaridose IV-A ou síndrome de Morquio A⁴.

Possui genérico?
Não.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Vimizim® 5mg, solução concentrada para diluição para infusão (1 mg por mL) em um frasco de 5 mL de uso único.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 10/12/2019.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Sim⁶. Alfaelosulfase consta na RENAME 2020 como parte do componente especializado.

Quanto custa o tratamento com Alfaelosulfase?
Considerando-se que a posologia descrita em bula⁴ varia de acordo com o peso corporal dos pacientes, não foi calculado o custo do tratamento.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Mucopolissacaridose IV-A?
Sim, o SUS disponibiliza, conforme descrito no PCDT da Mucopolissacaridose Tipo IV-A, o medicamento apresentado na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento⁵.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosas, conforme PCDT¹.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou a alfaelosulfase para o tratamento da Mucopolissacaridose Tipo IV-A. Os membros do plenário da Comissão, presentes na 73ª reunião ordinária, realizada em 06 de dezembro de 2018, recomendaram a incorporação da alfaelosulfase para o tratamento de pacientes com a síndrome de Morquio tipo A⁷ . A decisão de incorporação foi dada por meio da Portaria nº 82, publicada no DOU nº 244, seção 1, página 187, em 20 de dezembro de 2018⁸.
Mais informações em: http://conitec.gov.br.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Hendriksz e colaboradores (2016)⁹ realizaram estudo clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego com 24 semanas de seguimento, para investigar os efeitos da alfaelosulfase em pacientes maiores de 4 anos, com mucopolissacaridose tipo IV-A. Foram randomizados 176 indivíduos em três grupos: i) alfaelosulfase semanal, ii) alfaelosulfase a cada duas semanas, e iii) placebo. O desfecho primário escolhido foi a distância no teste de caminhada de 6 minutos. Na 24ª semana o efeito médio foi de 22,5 m (IC 95% 4,0 a 40,9; p-valor = 0,017) para o grupo semanal e 0,5 m (IC 95% -17,8 a 18,9; p-valor = 0,954) para grupo semanas alternadas. A taxa de normalização do sulfato de queratano no teste de urina foi significativamente superior nos braços de intervenção (p-valor < 0,001). Não houve diferença estatística em relação ao placebo nos testes de função pulmonar, em qualquer domínio avaliado com o questionário de qualidade de vida, na altura ou no crescimento dos pacientes.

Referências bibliográficas
¹Brasil. Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Mucopolissacaridose Tipo IV A (Síndrome de Morquio A) (dezembro de 2019). http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2019/RelatorioPCDT_MucopolissacaridoseTipoIVA.pdf. Acesso em: 13/12/2019.
²Brasil. Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Mucopolissacaridose Tipo IV A (dezembro de 2019). http://conitec.gov.br/images/Protocolos/PCDT_MucopolissacaridoseTipoIVA.pdf. Acesso em: 16/12/2019.
³Brasil. Ministério da Saúde. Anvisa. Consulta a medicamentos registrados. http://portal.anvisa.gov.br/consulta-produtos-registrados. Acesso em: 13/12/2019.
⁴Alfaelosulfase. Bula de medicamento. BioMarin Brasil Farmacêutica Ltda. Farm. Resp.: Helena Satie Komatsu. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp. Acesso em 13/12/2019.
⁵Brasil. Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/2829072/LISTA_CONFORMIDADE_GOV_2019-12-10.pdf/360106da-b97b-43d6-af3f-53df9e88a062. Acesso em: 13/12/2019.
⁶Brasil. Ministério da Saúde. RENAME – Relação Nacional de Medicamentos Essenciais. Disponível em: http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2019/dezembro/11/Rename-2020.pdf. Acesso em: 13/12/2019.
⁷Brasil. Ministério da Saúde. Conitec. Relatório de recomendação Alfaelosulfase para o tratamento da mucopolissacaridose tipo IVa (Síndrome de Morquio A) (dezembro de 2018). http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2018/Relatorio_Alfaelosulfase_MPS_IVa.pdf. Acesso em: 13/12/2019.
⁸BRASIL. Portaria nº 82, de 19 de dezembro de 2018. Torna pública a decisão de incorporar a alfaelosulfase para pacientes com
mucopolissacaridose tipo IVa (MPS IVa; síndrome de Morquio A) no âmbito do Sistema Único de Saúde -SUS. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 20 de dezembro de 2018. Disponível em: http://pesquisa.in.gov.br/imprensa/jsp/visualiza/index.jsp?data=20/12/2018&jornal=515&pagina=187. Acesso em: 13/12/2019.
⁹Christian J. Hendriksz, et al. Long-term endurance and safety of elosulfase alfa enzyme replacement therapy in patients with Morquio A syndrome, Molecular Genetics and Metabolism, Volume 119, Issues 1–2, 2016, Pages 131-143, ISSN 1096-7192. Disponível em: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1096719216301172. Acesso em 13/12/2019.

O que é Doença de Fabry?
A doença de Fabry é uma condição genética rara em que a enzima lisossômica α-galactosidase A (αGal-A) apresenta atividade reduzida ou ausente, causando o acúmulo dos substratos da enzima no organismo, principalmente na forma de globotriaosilceramida (GL-3 ou Gb3). O acúmulo da Gb3 pode ocorrer em qualquer célula, provocando danos e sintomas diversos, mas principalmente relacionados aos sistemas nervoso, renal, cardíaco e gastrointestinal. Os sinais e sintomas do tipo clássico da doença aparecem ainda na infância, incluindo angioqueratomas, dores neuropáticas, dores abdominais e dores nas extremidades, redução do suor (hipoidrose ou anidrose), baixa tolerância ao calor ou frio, diarreia e disfunção intestinal. Na vida adulta, a evolução da doença pode acarretar insuficiência renal e cardíaca, sendo responsáveis pela morbidade e redução da expectativa de vida dos pacientes. Em decorrência tanto das alterações físicas quanto suas repercussões psicológicas, pacientes com doença de Fabry apresentam importante impacto negativo em sua qualidade de vida. O gene da αGAL-A localiza-se no cromossomo X, afetando homens e mulheres de formas e graus diferentes. Homens que não apresentam atividade da enzima αGal-A são classificados como do tipo clássico da doença, enquanto homens com atividade residual da enzima são considerados não-clássicos, atípicos ou de início tardio. A apresentação da doença em mulheres assemelha-se ao fenótipo masculino de início tardio, com sintomas e implicações fisiológicas mais brandas. A prevalência média da doença de Fabry é estimada em 1 a cada 100.000 pessoas, embora estudos de triagem neonatal tenham encontrado prevalências de até 1 em cada 1.500 homens. Não há informações de prevalência da doença de Fabry no Brasil. O diagnóstico é feito por meio da mensuração da atividade da enzima αGal-A no plasma em pacientes do sexo masculino e por meio de genotipagem em pacientes do sexo feminino. No âmbito do SUS, o diagnóstico é realizado por meio de procedimentos para identificação de erros inatos do metabolismo. Estudos demonstram que os pacientes são diagnosticados normalmente após os 30 anos de idade e eventos renais, cardiovasculares e cerebrovasculares ocorreram nesses pacientes nas idades médias de 37, 47 e 44 anos, respectivamente, na ausência de terapia de reposição enzimática (TRE)¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Doença de Fabry?
Não. Atualmente, no âmbito do SUS, não há uma estratégia específica para o tratamento da doença de Fabry. Todavia, em acordo com a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras (Portaria GM/MS nº 199², de 30 de janeiro de 2014), que objetivou estabelecer critérios e prioridades para a elaboração de PCDT em Doenças Raras no SUS, está incluída a elaboração de PCDT para a doença de Fabry. Dessa forma, após reunião de escopo, e após análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde – Conitec, de tecnologias medicamentosas para tratamento da doença de Fabry, foram propostas as Diretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Doença de Fabry. As referidas Diretrizes foram apresentadas na 5ª Reunião Extraordinária³ da Comissão, realizada nos dias 12 e 13 de maio de 2021 e os membros presentes deliberaram preliminarmente que o tema fosse encaminhado para consulta pública com parecer favorável à aprovação das Diretrizes. O objetivo do documento é fornecer subsídios para a equipe de saúde para o gerenciamento da doença de Fabry, desde o diagnóstico, tratamento e monitoramento da doença no SUS e para o apoio aos pacientes com o diagnóstico e seus cuidadores.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. A alfagalsidase, sob o nome comercial Replagal®, é indicada para a terapia crônica de reposição enzimática em pacientes com diagnóstico confirmado de doença de Fabry. O medicamento é utilizado com a finalidade de repor a enzima α-galactosidase A que não funciona adequadamente no corpo e foi registrado pela Anvisa em julho de 2009⁴.

Possui biossimilar?
Não⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Replagal® 3,5mg – Frasco de 3,5 mL (1mg/mL) - solução injetável.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED⁵ de 11/05/2021.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁶, em 24/05/2021.

Quanto custa o tratamento com Alfagalsidase?
Para a TRE com alfagalsidase, a dose recomendada em bula é de 0,2mg do medicamento por quilo de peso, o que representa 14mg (4 frascos) para um indivíduo com peso médio de 70Kg administrado a cada 2 semanas. O custo estimado por aplicação foi de R$ 25.744,24 e o custo mensal de R$ 51.488,48. Os valores foram calculados considerando-se o Preço Fábrica (PF) estabelecido pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e a alíquota de 18% em relação ao ICMS do medicamento de referência Replagal®, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa⁵.Importante considerar que seu uso é restrito ao ambiente hospitalar. Portanto, os custos não seriam apenas do medicamento em si, mas também da administração e demais monitoramentos necessários.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Doença de Fabry?
Não. Conforme já informado, atualmente, no âmbito do SUS, não há uma estratégia específica para o tratamento da doença de Fabry. Todavia, as Diretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Doença de Fabry foram apresentadas na 5ª Reunião Extraordinária³ da Comissão, realizada nos dias 12 e 13 de maio de 2021 e os membros presentes deliberaram preliminarmente que o tema fosse encaminhado para consulta pública com parecer favorável à aprovação das Diretrizes. A consulta pública ficará aberta por 20 dias, permitida a redução para 10 dias em caso de urgência na análise da matéria, conforme dispõe do Decreto nº 7.646/2011⁷ . Após o período da consulta pública, as contribuições recebidas da sociedade serão compiladas e o tema retornará ao Plenário da Conitec para emissão de parecer conclusivo. A decisão final é dada pelo Secretário da SCTIE/MS.• AngioqueratomasPodem ser tratados por diferentes métodos:- 04.01.01.004-0 – Eletrocoagulação de lesão cutânea.- 04.05.03.003-7 – Crioterapia ocular.- 04.01.02.007-0 – Exerese de cisto dermóide.• Acroparestesias O tratamento da dor crônica no âmbito do SUS é realizado de acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Dor Crônica, por meio do qual são disponibilizados medicamentos analgésicos, anti-inflamatórios, opioides, antidepressivos tricíclicos e antiepilépticos.• Doença vascular cerebral e retinianaRealiza-se prevenção com agentes antiplaquetários ou anticoagulantes. A proteção vascular pode ser intensificada com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), ácido fólico e estatinas (fornecidas pelo PCDT da dislipidemia para a prevenção de eventos cardiovasculares e pancreatite).• Doença renalControle da hipertensão arterial, diálise, até transplante renal. É indicado tratamento agressivo com Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA) ou com bloqueadores dos receptores da angiotensina para reduzir a proteinúria, além de procedimentos em casos mais complexos:- 05.05.02.001-7 / 05.05.02.002-5 – Transplante renal.- 03.05.01.001-8 / 03.05.01.002-6 – Diálise peritoneal intermitente.• Doença cardíacaControle das arritmias com drogas antiarrítmicas, marcapasso (quando houver indicação), até transplante cardíaco. Pacientes com doença coronariana podem ser candidatos à revascularização coronária:- 04.06.01.093-5 – Revascularização miocárdica.- 05.05.02.004-1 – Transplante de coração.- 04.06.01.065-0 – Implante de marcapasso.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou a alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry em 2 momentos distintos. Primeiramente a alfagalsidase foi avaliada em 2018 para tratamento da doença de Fabry. Durante a 70ª reunião ordinária, realizada no dia 29 de agosto de 2018, os membros da Comissão deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação no SUS do alfagalsidase e beta-agalsidase como terapia de reposição enzimática na doença de Fabry¹. O documento técnico foi encaminhado ao Secretário da SCTIE/MS, que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 76/2018, no Diário Oficial da União (DOU) nº 241, de 17/12/2018, Seção 1, pág. 76. Em 2020, a alfagalsidase foi novamente avaliada pela Conitec para tratamento da doença de Fabry. Durante a 91ª reunião ordinária, realizada no dia 08 de outubro de 2020, os membros da Comissão deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação no SUS do medicamento alfagalsidase para terapia crônica de reposição enzimática em pacientes acima de 7 anos com diagnóstico confirmado de doença de Fabry e do medicamento beta-agalsidase para tratamento de longo prazo da reposição enzimática em pacientes acima de 16 anos com diagnóstico confirmado de Doença de Fabry, devido a: 1) não comprovação de interrupção da progressão da doença, 2) evidências limitadas quanto ao número de pacientes incluídos nos estudos clínicos comparativos, 3) evidências limitadas quanto ao tempo de acompanhamento dos pacientes nos estudos comparativos, 4) elevado impacto orçamentário que a incorporação representaria ao SUS¹. O documento técnico foi encaminhado ao Secretário da SCTIE/MS, que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 56/2020, no DOU nº 224, de 24/11/2020, Seção 1, pág. 65.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
As melhores evidências de eficácia da alfagalsidase são baseadas em dois ensaios clínicos randomizados (ECR), quais sejam, os estudos de Schiffmann (2001) e Hughes (2008). Os ECR, duplo-cegos, controlados por placebo, incluíram 41 pacientes adultos do sexo masculino e fenótipo clássico da doença de Fabry, acompanhados por 6 meses. Nenhum dos estudos avaliou os desfechos de sobrevida ou qualidade de vida. O desfecho de dor foi avaliado no estudo de Schiffmann (2001) por meio do instrumento Brief Pain Inventory, no qual se observou redução significativa nos itens de “pior dor possível”, nível geral de dor e interferência na qualidade de vida no grupo intervenção. Não foi observada alteração nesses itens no grupo placebo. Em relação à função renal, houve aumento significativo da filtração glomerular no grupo intervenção do estudo de Hughes (2008) (ainda que permanecendo dentro da faixa de normalidade), e não houve alteração relacionada à proteinúria nos grupos do estudo de Schiffmann (2001). Em relação à função cardíaca, houve decréscimo da massa ventricular esquerda de 12g/m² no grupo intervenção e aumento no grupo controle de 6,4g/m² (p=0,02), após 6 meses, no estudo de Hughes (2008). Nos dois estudos houve redução significativa da concentração plasmática de Gb3. Os quatro desfechos de eficácia apresentaram evidência com certeza moderada devido à imprecisão de acordo com a metodologia GRADE. Para os desfechos de segurança, não foi observado óbito durante o período de acompanhamento dos dois estudos. Para eventos adversos graves, foi relatado apenas o desenvolvimento de falência renal em um paciente que recebeu placebo, sem outros eventos adversos graves relatados. Os desfechos de segurança também foram classificados com certeza moderada da evidência devido à imprecisão. Esses resultados apresentam limitações como o baixo número de pacientes incluídos (n=41), o curto tempo de acompanhamento (6 meses) e a ausência de desfechos importantes e relatados pelos pacientes¹.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação n°. 574, de out 2020. Alfagalsidase e Beta-agalsidase para o tratamento da Doença de Fabry. [Acesso em 24 mai 2021]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2020/Relatorio_Alfagalsidase_Betagalsidase_Doenca_de_Fabry_574_2020.pdf.
² Brasil. Ministério da Saúde. Gabinete do Ministro. Portaria nº 199, de 30 de janeiro de 2014. [Acesso em 24 mai 2021]. Disponível em:
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/gm/2014/prt0199_30_01_2014.html.
³ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Pauta – 5ª Reunião Extraordinária da Conitec. [Acesso em 24 mai 2021]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Reuniao_Conitec/2021/20210513_Pauta_5_Extraordinaria_Pos.pdf.
⁴ Replagal. [Bula]. Estados Unidos da América: Cangene bioPharma, Inc.
⁵ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 24 mai 2021]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos/arquivos/lista_conformidade_gov_20210508_083345464_v3.pdf.
⁶ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2020. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [Acesso em 24 mai 2021]. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/relacao_medicamentos_rename_2020.pdf.
⁷ Brasil. Presidência da República. Casa Civil. Subchefia para Assuntos Jurídicos. Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011. Dispõe sobre a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde e sobre o processo administrativo para incorporação, exclusão e alteração de tecnologias em saúde pelo Sistema Único de Saúde - SUS, e dá outras providências. [Acesso em 24 mai 2021]. Disponível em: http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_ato2011-2014/2011/decreto/d7646.htm.

O que é hemofilia A?
A hemofilia A é uma doença hemorrágica causada por mutações nos genes do fator VIII, que participa da via intrínseca da coagulação sanguínea. Essas mutações diminuem e retardam a formação da enzima trombina, comprometendo a formação de coágulos e resultam em quadros de hemorragias. Os pacientes apresentam, comumente, episódios de sangramento que afetam tecidos moles, articulações e músculos. O risco de hemorragia depende principalmente da gravidade da deficiência do fator de coagulação e da idade do paciente. A principal e mais precoce complicação em recém-nascidos é a hemorragia intracraniana (1 – 4% dos casos) e pode resultar em sequelas neurológicas permanentes. Independente da gravidade (leve, moderada ou grave), o sangramento após procedimentos cirúrgicos pode ocorrer em todos os indivíduos afetados. As hemofilias são transmitidas de mães portadoras da mutação no gene FVIII aos filhos do sexo masculino. Entretanto, cerca de 30% dos casos ocorrem devido à mutação esporádica na mãe ou no próprio indivíduo afetado. A hemofilia A é considerada uma doença rara, tendo uma prevalência estimada de 1 em cada 5.000 a 10.000 nascimentos do sexo masculino. No Brasil, de acordo com os dados preliminares do Perfil das Coagulopatias Hereditárias, a estimativa de prevalência de hemofilia A no ano de 2019 foi de 1 por 10.000 indivíduos do sexo masculino, com registro de 10.821 indivíduos diagnosticados, sendo cerca de 98% do sexo masculino, consistente com o último Perfil das Coagulopatias Hereditárias publicado pelo Ministério da Saúde em 2016. Dados da Annual Global Survey da World Federation of Hemophilia (WFH) indicaram que em 2019 o Brasil apresentava a terceira maior população com hemofilia A dentre os 115 países participantes da pesquisa. Com relação à idade, os dados preliminares de 2019 revelam o pico de prevalência está entre 20 e 39 anos de idade¹. A principal complicação do tratamento da hemofilia A é o desenvolvimento de inibidores, que são aloanticorpos direcionados contra o fator VIII infundido durante o tratamento de reposição. A incidência cumulativa de inibidor é de 20% a 35%, sendo mais incidente em pacientes com a forma grave da doença².

Existe estratégia de cuidado no SUS para tratar a hemofilia A?
Sim. O tratamento de episódios de sangramento é regido pelo Manual Técnico: Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos³. O Protocolo de Uso de Emicizumabe por Pacientes com Hemofilia A e Inibidores do Fator VIII Refratários ao Tratamento de Imunotolerância contém o conceito geral da refratariedade ao tratamento de imunotolerância em caso de pacientes com hemofilia A e inibidores do fator VIII, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento com o medicamento emicizumabe e mecanismos de regulação, controle e avaliação².

A tecnologia possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária Sanitária (Anvisa)?
Sim. O medicamento alfarurioctocogue pegol foi registrado na Anvisa em setembro de 2020, sob a marca comercial Adynovate®. Conforme bula, é indicado para crianças e adultos com hemofilia A (deficiência congênita de fator VIII) para tratamento e controle por demanda de episódios de hemorragia, tratamento perioperatório e profilaxia de rotina para reduzir a frequência de episódios de hemorragia⁴.

Possui biossimilar?
Não⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Adynovate® - pó liofilizado – 250 UI – frascos de 2 mL e 5 mL - sistema de reconstituição + conjunto de infusão;
Adynovate® - pó liofilizado – 500 UI – frascos de 2 mL e 5 mL - sistema de reconstituição + conjunto de infusão;
Adynovate® - pó liofilizado – 750 UI – frascos de 2 mL e 5 mL - sistema de reconstituição + conjunto de infusão;
Adynovate® - pó liofilizado – 1000 UI – frascos de 2 mL e 5 mL - sistema de reconstituição + conjunto de infusão;
Adynovate® - pó liofilizado – 1500 UI – frascos de 2 mL e 5 mL - sistema de reconstituição + conjunto de infusão;
Adynovate® - pó liofilizado – 2000 UI – frascos de 5 mL - sistema de reconstituição + conjunto de infusão; e
Adynovate® - pó liofilizado – 3000 UI – frascos de 5 mL - sistema de reconstituição + conjunto de infusão.

 *Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED⁵, de 13/12/2022.

O medicamento está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁶, em 28/12/2022.

Quanto custa o tratamento com o alfarurioctocogue pegol?
A dosagem e duração do tratamento dependem da gravidade da deficiência de fator VIII, localização e extensão da hemorragia, e da condição clínica do paciente. Considerando a dose recomendada em bula para profilaxia de rotina de 40 UI por peso corporal duas vezes por semana em crianças e adultos (12 anos ou mais), o custo mensal estimado para profilaxia de episódios hemorrágicos foi de R$ 76.413,96. O valor foi calculado considerando-se um paciente com peso corporal de 60 Kg, o Preço Fábrica (PF) e a alíquota de 18% em relação ao Imposto sobre Operações relativas à Circulação de Mercadorias e sobre Prestações de Serviços de Transporte Interestadual e Intermunicipal e de Comunicação (ICMS), segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa⁵, pois esse medicamento não consta na lista com aplicação do desconto do Coeficiente de Adequação de Preços (CAP) ou com isenção de ICMS.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar a hemofilia A?
Sim, O tratamento da hemofilia A no Brasil é baseado na reposição do fator VIII deficiente por infusão intravenosa de Concentrados de Fator de Coagulação (CFC) derivados do plasma ou recombinantes. Esses medicamentos são utilizados sob a forma de tratamento sob demanda (nos episódios de sangramento) ou de maneira profilática e são a terapia de escolha para a Hemofilia A grave e moderada¹. Os pacientes que atendem os critérios de inclusão deverão iniciar o tratamento com concentrado de fator VIII imediatamente ou logo após a ocorrência da primeira hemartrose ou sangramento grave, sejam estes espontâneos ou pós-traumáticos⁷. Na hemofilia A leve são utilizados o acetato de desmopressina e agentes antifibrinolíticos, como o ácido tranexâmico e o ácido epsilon aminocaproico, para o tratamento dos episódios hemorrágicos. O tratamento de episódios de sangramento nesses pacientes é regido pelo Manual Técnico: Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos. Os produtos disponíveis são o acetato de desmopressina; fator VIII (utilizado em altas doses); concentrado de complexo protrombínico e concentrado de complexo protrombínico ativado; e fator VII ativado recombinante¹⁰. O medicamento emicizumabe está incorporado ao SUS para o tratamento de pacientes com hemofilia A e inibidores contra o fator VIII que não responderam ao tratamento de imunotolerância. O Protocolo de Uso de Emicizumabe por Pacientes com Hemofilia A e Inibidores do Fator VIII Refratários ao Tratamento de Imunotolerância contém o conceito geral da refratariedade ao tratamento de imunotolerância em caso de pacientes com hemofilia A e inibidores do fator VIII, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec) já avaliou a tecnologia para esta condição clínica?
Sim, a Conitec avaliou o alfarurioctocogue pegol para tratamento de pacientes com hemofilia A. Durante a 101ª Reunião Ordinária, realizada no dia 1º de setembro de 2021, os membros da Comissão deliberaram por recomendar a incorporação da tecnologia “para tratamento de profilaxia, sob demanda e perioperatório de crianças, adolescentes e adultos com Hemofilia A, conforme Protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde”¹. O documento técnico foi encaminhado ao então Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde do Ministério da Saúde, que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 10/2022, no Diário Oficial da União (DOU) nº 31, de 14/02/2022, Seção 1, pág. 71.

O que a literatura científica relata sobre o uso dessa tecnologia para hemofilia A?
O estudo de fase 3b, prospectivo, aberto e multicêntrico de Chowdary et al (2020)⁸ teve por objetivo avaliar a segurança e eficácia do alfarurioctogue pegol na profilaxia e tratamento de sangramento em crianças e adultos previamente tratados. O estudo analisou o número de participantes que devenvolveram inibidores de FVIII e a Taxa Anualizada de Sangramentos (ABR). Ao todo, 216 pacientes foram incluídos e nenhum desenvolveu inibidores de FVIII. A estimativa média (95% CI) da ABR espontânea foi de 1,20 (0,92-1,56) entre 186 pacientes que receberam dose fixa de profilaxia duas vezes por semana e 0,96 (0,54-1,71) entre 25 pacientes que receberam profilaxia em regime de dose farmacocinética ajustada. A eficácia hemostática geral foi classificada como boa ou excelente em 88,6% de todos os sangramentos. Os pacientes relataram melhorias nas medidas de Qualidade de Vida relacionada com a Saúde (QVRS) de dor e bem-estar físico e mental.

O estudo de fase III, prospectivo, não controlado, multicêntrico e aberto de Mullins et al (2019)⁹ avaliou a segurança e eficácia de alfarurioctogue pegol em pacientes pediátricos com hemofilia A grave e previamente tratados. A estimativa média da taxa de sangramento anualizada em 66 indivíduos que receberam uma mediana de 1,9 infusões semanais de 51,3 UI kg−1 de alfarurioctogue pegol cada foi de 3,04 (mediana 2,0); 1,10 (mediana 0) e 1,16 (mediana 0) para sangramentos espontâneos. No geral, 38% dos indivíduos não tiveram sangramentos. Nenhum sangramento foi grave. A eficácia hemostática foi classificada como excelente ou boa para 90% dos sangramentos; 91% foram tratados com uma ou duas infusões. Nenhum indivíduo desenvolveu inibidores de FVIII ou anticorpos de ligação persistente que afetaram a segurança ou a eficácia. Não ocorreram reações adversas.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 669, de set 2021. Alfarurioctocogue pegol para tratamento de pacientes com hemofilia A [Acesso em 27 dez 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/2022/20220214_relatorio_669_alfarurioctocogue-pegol_hemofilia_a.pdf.

² Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Portaria Conjunta nº 15, de 26 de agosto de 2021. Aprova o Protocolo de Uso de Emicizumabe por Pacientes com Hemofilia A e Inibidores do Fator VIII Refratários ao Tratamento de Imunoterância. [portaria na internet]. Diário Oficial da União 30 agosto 2021 [acesso em 27 dez 2022]; Seção 1, (158). Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/protocolos/protocolo_uso/20210831_pu_emicizumabe_hemofilia.pdf.

³ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Especializada. Hemofilia Congênita e Inibidor: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Eventos Hemorrágicos. [Acesso em 27 dez 2022]. Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/hemofilia_congenita_inibidor_diagnostico_tratamento.pdf.

⁴ Adynovate. [Bula]. Brasil: Takeda Pharma Ltda.

⁵ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 28 dez 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

⁶ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [Acesso em 02 dez 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/20220128_RENAME_2022.pdf.

⁷ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Portaria Conjunta nº 6, de 5 de abril de 2022. Aprova o Protocolo de Uso de fatores de Coagulação para a Profilaxia Primária em Caso de Hemofilia Grave. [portaria na internet]. Diário Oficial da União 8 abril 2022 [acesso em 02 jan 2023]; Seção 1, (162). Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/protocolos/20220408_portalportariaconjuntano62022_profilaxiaprimaria_hemofiliagrave.pdf.

⁸ Chowdary P, Mullins E, Konkle BA, McGuinn C, Park Y, Stasyshyn O, et al. Long-term safety and efficacy results from the phase 3b, open-label, multicentre Continuation study of rurioctocog alfa pegol for prophylaxis in previously treated patients with severe haemophilia A. Haemophilia. 2020;26(4):e168–78.

⁹ Mullins E, Stasyshyn O, Alvarez-Román M, Osman D, Liesner R, Engl W, et al. Extended half-life pegylated, full-length recombinant factor VIII for prophylaxis in children with severe haemophilia A. Haemophilia. 2017;23(2):238–46.

O que é Câncer de tireóide?
O câncer de tireóide responde por 1% das neoplasias em adultos, sendo a neoplasia maligna mais comum do sistema endócrino. Os tipos mais comuns são: o carcinoma papilífero e o carcinoma folicular, que juntos correspondem a cerca de 90% dos cânceres da tireóide^1,2,3. Como seu diagnóstico e tratamento são muito semelhantes, o papilífero e o folicular podem ser agrupados sob a denominação comum de Câncer Diferenciado de Tireóide (CDT), o que permite simplificar seu estudo. A maioria dos casos de CDT (85-90%) caracteriza-se por uma evolução indolente e baixo risco de morbidade e mortalidade (com o tratamento adequado). São mais comuns em mulheres (3:1) entre a 3ª e 4ª década de vida³. O principal tratamento para o câncer de tireoide é a tireoidectomia (total ou parcial) seguida da radiodoterapia (RIT). O tratamento clássico do CDT é a tireoidectomia seguida da radiodoterapia (RIT), em casos selecionados. A principal medida relacionada à eficácia do tratamento para o câncer é a elevação dos níveis de TSH (hormônio estimulador da tireoide). A elevação deste hormônio estimulante pode ser obtida pela interrupção do uso de levotiroxina, induzindo hipotireoidismo endógeno (causando elevação fisiológica do TSH), ou pela administração exógena de TSH recombinante humano (TSHrh), como por exemplo a alfatirotropina (Thyrogen®)^3,4.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Câncer de tireóide?
Sim. O Sistema Único de Saúde (SUS) oferece uma estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Carcinoma Diferenciado de Tireóide (http://conitec.gov.br/images/Protocolos/PCDT_CarcinomaTireoide.pdf)⁵.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O alfatirotropina (Thyrogen®) possui indicação em bula, como tratamento coadjuvante, para ablação por iodo radioativo de tecidos remanescentes de tireóide em pacientes que se submeteram a tireoidectomia total ou subtotal por câncer de tireóide diferenciado (CDT)⁶.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Thyrogen® - pó liofilizado para solução injetável – 1,1 mg – embalagem com 2 frascos.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 12/11/2018.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Alfatirotropina?
Considerando a dose recomendada em bula de duas doses de 0,9 mg administrada em intervalos de 24 horas por injeção intramuscular na região glútea (ou seja, 0,9 mg IM a cada 24 horas, por 2 dias), o custo estimado das duas doses para tratamento com alfatirotropina foi de R$ 2.752,85. O valor foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo ANVISA⁷.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Câncer de tireóide?
O alfatirotropina não é um medicamento indicado para tratar o câncer de tireoide e sim para testar a eficácia do tratamento do câncer de tireoide. Neste sentido, esclarece-se que para o tratamento de câncer no Sistema Único de Saúde, não há uma lista específica de medicamentos, vez que o cuidado ao paciente deve ser feito de forma integral nas Unidades de Alta Complexidade em Oncologia – UNACON ou Centros de Alta Complexidade em Oncologia – CACON. Nesses estabelecimentos de saúde, o fornecimento de medicamentos é feito via autorização de procedimento de alta complexidade (APAC), conforme os procedimentos tabelados. Assim, esses hospitais habilitados como UNACON ou CACON devem oferecer assistência especializada e integral ao paciente com câncer, atuando no diagnóstico e tratamento do paciente, sendo ressarcidos pelo gestor federal quando da realização dessa assistência, inclusive farmacêutica, de acordo com valores pré-estabelecidos na Tabela de Procedimentos do SUS.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não, até a presente data, não foi protocolada, na CONITEC, demanda para analisar a incorporação, ao SUS, da alfatirotropina para tratamento da elevação do TSH em pacientes com câncer de tireoide pós tireidectomia ou para outras condições clínicas, seja pelo laboratório fabricante ou por outros demandantes. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou empresa (produtora da tecnologia ou não), pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à CONITEC, desde que cumpra as exigências legais impostas pelo Decreto nº 7.646 de 2011.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Destaca-se que o tratamento pós tireoidectomia com iodo radioativo está indicado no tratamento do CDT, mas não para CMT. Todavia, não foram encontrados estudos que avaliassem especificamente os efeitos do rhTSH com iodo radioativo no CMT, somente em pacientes com CDT. Foram verificadas duas revisões sistemáticas que avaliaram os efeitos do TSH recombinante humano (rhTSH) e a retirada do hormônio da tireoide (THW) para ablação por iodo radioativo de tecidos remanescentes de tireoide no CDT. Em uma revisão foram incluídos um total de 1535 pacientes e na outra 1.660 pacientes. Os resultados destes estudos indicaram que administração de rhTSH resultou numa taxa de ablação semelhante ao do THW para pacientes com CDT, mas rhTSH forneceu uma melhor qualidade de vida no momento da ablação para pacientes com CDT, o que não se manteve no período de três meses. Por fim, a retirada do hormônio da tireoide é uma opção ao uso de rhTSH^8,9.

Referências bibliográficas
¹Katoh H, Yamashita K, Enomoto T, Watanabe M (2015) Classification and General Considerations of Thyroid Cancer. Ann Clin Pathol 3(1): 1045. 2015. Disponível em: < https://www.jscimedcentral.com/Pathology/pathology-3-1045.pdf>.
²Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas em Oncologia/Ministério da Saúde, Secretaria de Atenção à Saúde – Brasília : Ministério da Saúde, 2014.
³Projeto Diretrizes. Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina. Câncer Diferenciado da Tireóide: Fatores de Risco e Diagnóstico. Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia. Disponível em < http://www.endocrinologia.org.br/media/sbem/downloads/restrita/emc/dire trizes/tiroide/emc_tiroide_04.pdf>.
⁴Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, Pacini F, Randolph GW, Sawka AM, Schlumberger M, Schuff KG, Sherman SI, Sosa JA, Steward DL, Tuttle RM, Wartofsky L. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016 Jan;26(1):1-133. doi: 10.1089/thy.2015.0020. PubMed PMID: 26462967; PubMed Central PMCID: PMC4739132.
⁵BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº 7 de 03 de janeiro de 2014. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Carcinoma Diferenciado da Tireoide.. Brasília: Ministério da Saúde, 2014. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/PCDT_CarcinomaTireoide.pdf Acesso em: 08/01/2019.
⁶ALFATIROTROPINA. Bula de medicamento. Boehringer Ingelheim Pharma. Farm. Resp.: Silvia Regina Brollo. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=10516302018&pIdAnexo=10838634 Acesso em 08/01/2019.
⁷Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 22/03/2018.
⁸Pak K, Cheon GJ, Kang KW, Kim SJ, Kim IJ, Kim EE, Lee DS, Chung JK. The effectiveness of recombinant human thyroid-stimulating hormone versus thyroid hormone withdrawal prior to radioiodine remnant ablation in thyroid cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Korean Med Sci. 2014 Jun;29(6):811-7. doi: 10.3346/jkms.2014.29.6.811. Epub 2014 May 30. PubMed PMID: 24932083; PubMed Central PMCID: PMC4055815
⁹Tu J, Wang S, Huo Z, Lin Y, Li X, Wang S. Recombinant human thyrotropinaided versus thyroid hormone withdrawal-aided radioiodine treatment for differentiated thyroid cancer after total thyroidectomy: a meta-analysis. Radiother Oncol. 2014 Jan;110(1):25-30. doi: 10.1016/j.radonc.2013.12.018. Epub 2014 Jan 28. Review. PubMed PMID: 24485353

O que é Dislipidemia?
A dislipidemia é um distúrbio caracterizado pela presença excessiva de lipídios (gordura) no sangue. Assim como a hipertensão, também é um dos fatores de risco para ocorrência de doenças cardiovasculares (DCV) e cerebrovasculares, devido ao desenvolvimento da aterosclerose (formação de placas de gorduras sobre a parede das artérias). A dislipidemia pode ser classificada em hiperlipidemias (níveis elevados de lipoproteínas) e hipolipidemias (níveis plasmáticos de lipoproteínas baixos). Para reduzir o risco de infarto, acidente vascular cerebral (AVC) e outros eventos cardiovasculares, são indicados tratamentos não medicamentosos (basicamente relacionados à alteração do estilo de vida) e medicamentosos, dentre esses as estatinas¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Dislipidemia?
Sim. Para o tratamento de dislipidemia, o SUS oferece estratégias de tratamento que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de Dislipidemia: Prevenção de Eventos Cardiovasculares e Pancreatite (http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/02/pcdt-dislipidemia-livro 2013.pdf)².

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O alirocumabe (Praluent®) possui indicação em bula para o tratamento em adultos com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar) ou dislipidemia mista, como adjuvante à dieta: em pacientes incapazes de atingir os níveis alvos predefinidos da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) com o máximo de dose de estatina tolerada, em combinação à estatina ou à estatina associada a outras terapias hipolipemiantes; ou em pacientes intolerantes a estatina, seja como monoterapia ou em associação a outra terapia hipolipemiante³.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Praluent® - solução injetável – 75 mg/mL e 150 mg/mL – embalagem com 1,2 ou 6 seringas preenchidas.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 19/11/2018.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Alirocumabe?
Considerando a dose recomendada em bula de 75 mg, administrado por via subcutânea, uma vez a cada duas semanas, o custo mensal estimado para tratamento com alirocumabe foi de R$ 1.273,89. O valor foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo ANVISA⁴.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Dislipidemia?
Sim, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento¹.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não, até a presente data, não foi protocolada, na CONITEC, demanda para analisar a incorporação, ao SUS, do alirocumabe para tratamento de dislipidemia ou para outras condições clínicas, seja pelo laboratório fabricante ou por outros demandantes. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou a empresa (produtora da tecnologia ou não), pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à CONITEC, desde que cumpra as exigências legais impostas pelo Decreto nº 7.646 de 2011.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Revisão sistemática avaliou a eficácia e a segurança dos inibidores da PCSK-9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), alirocumabe e o evolocumabe. No entanto, não foram apresentados resultados de saúde primários (ex. mortalidade) ou comparação direta com inibidores de PCSK-9. O uso de alirocumabe apresentou reduções significativamente maiores no LDL-c em 12 a 24 semanas comparado a placebo ou ezetimibe, em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, e em pacientes com risco cardiovascular (CV) elevado ou variado, que não alcançaram as metas de LDL-c (-32% a -71%) em terapia com estatina. Como resultado, o uso de alirocumabe também apresentou aumentos de HDL-c de 6 a 12%. Quanto ao uso evolocumabe, foi relatado reduções significativamente maiores no LDL-c (-32% a -71%) em 12 a 52 semanas comparado a placebo ou ezetimibe, em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou homozigótica, pacientes intolerantes a estatinas e pacientes com risco CV variado que não alcançaram as metas de LDL-c em terapia com estatina. Sendo assim, observou-se que o alirocumabe e o evolocumabe apresentaram evidências de grande melhoria nos níveis lipídicos. Diante do exposto, pode-se concluir que o alirocumabe apresenta eficácia e segurança para o tratamento da dislipidemia comparado a placebo e ezetimibe. Ressalta-se que nas buscas por evidências não foram encontrados estudos de comparação direta com as estatinas (medicamentos disponíveis pelo Sus para dislipidemia). São necessários mais estudos para confirmar os benefícios e segurança desse medicamento à longo prazo⁵.

Referências bibliográficas
¹Faludi AA, Izar MCO, Saraiva JFK, Chacra APM, Bianco HT, Afiune Neto A et al. Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017. Arq Bras Cardiol 2017; 109(2Supl.1):1-76. 10.5935/abc.20170121.
²BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria SAS/MS n 200, de 25 de fevereiro de 2013. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Dislipidemia: Prevenção de Eventos Cardiovasculares e Pancreatite. Brasília: Ministério da Saúde, 2013. Disponível em: http: http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/02/pcdt-dislipidemia-livro-2013.pdf Acesso em: 05/11/2018.
³ALIROCUMABE. Bula de medicamento. Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda. Farm. Resp.: Silvia Regina Brollo. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=9081242018&pIdAnexo=10769672 Acesso em 29/11/2018.
⁴Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 22/03/2018.
⁵McDonagh M, Peterson K, Holzhammer B, Fazio S. A Systematic Review of PCSK9 Inhibitors Alirocumab and Evolocumab. J Manag Care Spec Pharm. 2016 Jun;22(6):641-653q. doi: 10.18553/jmcp.2016.22.6.641.

O que é Diabetes Mellitus tipo 2?
O diabetes mellitus (DM) é uma doença caracterizada por distúrbios metabólicos e hiperglicemia, devido aos defeitos na ação da insulina, na secreção de insulina ou em ambas. Dentre as várias classes clínicas da doença, destacam-se o diabetes tipo 1 (DM1) e o tipo 2 (DM2). O DM1 ou insulinodependente ocorre como consequência da deficiência de insulina, causada pela destruição das células beta pancreáticas. O DM2 é caracterizado pela deficiência parcial da produção de insulina pelo pâncreas ou ainda pela resistência à insulina e deficiência na ação desse hormônio¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Diabetes Mellitus tipo 2?
Sim. Para o tratamento do DM, o SUS oferece uma estratégia de tratamento que contempla o cuidado integral do paciente. Essa estratégia é descrita no Caderno de Atenção Básica – Diabetes (http://189.28.128.100/dab/docs/portaldab/publicacoes/caderno_36.pdf), que orienta sobre os critérios de diagnóstico da doença, os tratamentos com as respectivas doses adequadas e mecanismos para o monitoramento clínico em relação à efetividade do tratamento e à supervisão de possíveis efeitos adversos².

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O alogliptina (Nesina®) possui indicação em bula como terapia adjuvante à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 em vários cenários clínicos. Ressalta que a alogliptina não deve ser utilizada para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética, pois não será eficaz nestas situações³.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Nesina® - comprimido revestido – 12,5 mg e 25 mg – embalagem com 10 e 30 comprimidos.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 25/09/2018.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Alogliptina?
Considerando a dose recomendada em bula de 25 mg uma vez ao dia, o custo mensal estimado para tratamento da alogliptina é de R$ 105,28. O custo foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo ANVISA⁴.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Diabetes Mellitus tipo 2?
Sim, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento^1. Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não, até a presente data, não foi protocolada, na CONITEC, demanda para analisar a incorporação da alogliptina para tratamento de diabetes mellitus tipo 2 ou para outras condições clínicas, seja pelo laboratório fabricante ou por determinados demandantes. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou a empresa produtora do medicamento, pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à CONITEC, desde que cumpra as exigências legais.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Revisão sistemática com metanálise avaliou eficácia de inibidores da DPP-4 (vildagliptina, sidagliptina, saxagliptina, linagliptina e alogliptina) em relação a placebo e comparadores ativos, acompanhados por pelo menos 12 semanas, tendo como desfecho as alterações nos níveis de hemoglobina-glicada (HbA1c). Os autores constataram que alogliptina demonstrou eficácia na redução dos níveis de HbA1c, embora este achado pode estar relacionado com o nível basal de HbA1c e com a glicemia de jejum.5 Outro estudo de revisão sistemática com metanálise também avaliou eficácia de inibidores da DPP-4 em relação a placebo e comparadores ativos, distinguindo o acompanhamento, que foi de pelo menos 24 semanas, tendo com desfecho os efeitos dos inibidores da DPP-4 na incidência de insuficiência cardíaca aguda que necessitou de hospitalização entre os pacientes diagnosticados com DM2. Os autores verificaram que o risco global de insuficiência cardíaca aguda foi maior nos pacientes tratados com inibidores da DPP-4 (incluindo a alogliptina) em comparação com aqueles tratados com placebo e comparadores ativos⁶. Conclui-se que alogliptina necessita de mais estudos que evidencie a sua segurança e a sua eficácia no tratamento da DM2, considerando, principalmente, um período maior de utilização do fármaco e comparado-o com os demais antidiabéticos, entre eles aqueles disponibilizados pelo SUS^5,6.

Referências bibliográficas
¹SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES (SBD). Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2015-2016. São Paulo, 2015. Disponível em: http://www.diabetes.org.br/sbdonline/images/docs/DIRETRIZES-SBD-2015-2016.pdf. Acesso em: 30/07/2018.
²BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Básica. Estratégias para o cuidado da pessoa com doença crônica: diabetes mellitus. Cadernos de Atenção Básica, n. 36. Brasília: Ministério da Saúde, 2013. Disponível em: http://189.28.128.100/dab/docs/portaldab/publicacoes/caderno_36.pdf. Acesso em: 27/06/2017.
³ALOGLIPTINA. Bula de medicamento. Takeda Pharma Ltda. Farm. Resp.: Carla A. Inpossinato. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=9570762018&pIdAnexo=10795352 Acesso em 17/02/2018.
⁴Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 22/03/2018.
⁵Esposito K, Chiodini P, Maiorino MI, Capuano A, Cozzolino D, Petrizzo M, Bellastella G, Giugliano D. A nomogram to estimate the HbA1c response todifferent DPP-4 inhibitors in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of 98 trials with 24 163 patients. BMJ Open. 2015 Feb 16;5(2):e005892. doi: 10.1136/bmjopen-2014-005892.
⁶Monami M, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014 Jul;24(7):689 97. doi: 10.1016/j.numecd.2014.01.017.

O que é obesidade?
A obesidade é o acúmulo de gordura no corpo, causado, quase sempre, por um consumo excessivo de calorias na alimentação, superior ao que o organismo necessita para realizar e manter as atividades do dia a dia. Deste modo, a obesidade acontece quando a ingestão alimentar é maior que o gasto energético correspondente. A obesidade apresenta-se como uma crescente epidemia global associada a muitas condições, observa-se uma alta prevalência da doença no hemisfério ocidental, principalmente nos Estados Unidos. Existe uma relação entre o aumento na taxa de mortalidade com o aumento no índice de massa corporal (IMC). Os motivos que podem causar a obesidade em geral são multifatoriais e envolvem fatores genéticos, ambientais, estilo de vida e fatores emocionais. A farmacoterapia (o tratamento farmacológico) pode ser recomendada como uma intervenção complementar de perda de peso. No entanto, alguns dos medicamentos eficazes para perda de peso foram responsáveis por eventos adversos sérios e foram retirados do mercado, o que levou a uma controvérsia em curso sobre a segurança, à longo prazo, de muitos anorexígenos atualmente disponíveis. Os tratamentos principais para perda de peso são atividade física e alimentação saudável¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar obesidade?
Sim. Para o tratamento da obesidade, o SUS oferece estratégias de cuidado integral, que pode ser consultada no Caderno de Atenção Básica - “Estratégias para o Cuidado da Pessoa com Doença Crônica Obesidade”. Destaca-se ainda, que o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de Sobrepeso e Obesidade está em processo de elaboração³.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Não. O medicamento amfepramona (Dualid®) não possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). É indicado para o tratamento da obesidade e atua como inibidor de apetite, levando a redução da ingestão de alimentos.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Dualid® - comprimido – 25 mg ou 75 mg – embalagens com 20, 30, 40 ou 60.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Amfepramona?
Tendo em vista que este medicamento ainda não possui registro na ANVISA, não está precificado pela CMED⁴.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar obesidade?
Não são disponibilizados medicamentos específicos para o tratamento da obesidade. No âmbito do SUS, o tratamento da obesidade tem como base medidas não medicamentosas e cirúrgicas. De acordo com o Caderno de Atenção Básica do Ministério da Saúde, as medidas não medicamentosas são compostas por alimentação saudável, prática de atividade física e abordagem cognitivo-comportamental. Quanto os procedimentos cirúrgicos, são registrados no SIGTAP para o tratamento da obesidade:2•04.07.01.012-2 - Gastrectomia com ou sem desvio duodenal•04.07.01.017-3 - Gastroplastia com derivação intestinal•04.07.01.018-1 - Gastroplastia vertical com banda•04.07.01.036-0 - Gastrectomia vertical em manga (sleeve)•04.07.01.038-6 - Cirurgia bariátrica por videolaparoscopiaOutros procedimentos pós cirurgia bariátrica também estão disponíveis como acompanhamento, dermolipectomia, mamoplastia e procedimentos sequenciais de cirurgia plástica.

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento¹.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não, até a presente data, não foi protocolada, na CONITEC, demanda para analisar a incorporação, ao SUS, da amfepramona para tratamento da obesidade ou para outras condições clínicas, seja pelo laboratório fabricante ou por outros demandantes. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou empresa (produtora da tecnologia ou não), pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à CONITEC, desde que cumpra as exigências legais impostas pelo Decreto nº 7.646/2011.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Revisão sistemática com meta-análise avaliou eficácia e segurança da anfepramona, femproporex e mazindol como monoterapia no tratamento de pacientes obesos ou com sobrepeso⁵. Foi relatado que o uso de anfepramona pode provocar náuseas, boca seca, constipação, desconforto no estômago, tonturas, insônia, dor de cabeça, tremor, sonolência, tensão e irritação como reações adversas mais frequentes, destacando-se que, a boca seca foi observada em todos os pacientes. Como limitações do estudo, constatou-se: descontinuação do tratamento, pequeno tamanho da amostra, baixa qualidade metodológica e altos níveis de heterogeneidade nas meta-análises. Considerando o alto nível de risco de viés e a ausência de importantes resultados publicados para avaliações de terapia anti-obesidade, este estudo descobriu que os medicamentos avaliados apresentaram pouca evidência de eficácia no tratamento de pacientes com sobrepeso e obesidade. Neste sentido, são necessários estudos robustos e com adequada qualidade metodológica para comprovar que os benefícios no uso dos medicamentos superam os seus riscos⁵.

Referências bibliográficas

¹Bazan IS, Fares WH. Review of the Ongoing Story of Appetite Suppressants, Serotonin Pathway, and Pulmonary Vascular Disease. Am J Cardiol. 2016 May 15;117(10):1691-1696. doi: 10.1016/j.amjcard.2016.02.049.
²BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Básica. Estratégias para o cuidado da pessoa com doença crônica obesidade: diabetes mellitus. Cadernos de Atenção Básica, n. 38. Brasília: Ministério da Saúde, 2014. Disponível em: http://189.28.128.100/dab/docs/portaldab/publicacoes/caderno_38.pdf Acesso em: 31/10/2018.
³BRASIL. Ministério da Saúde. Enquete para elaboração do escopo do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de Obesidade e Sobrepeso. Brasília: Ministério da Saúde, 2018. Disponível em: http://conitec.gov.br/ultimas-noticias-3/sobrepeso-e-obesidade-participe-da-enquete Acesso em: 31/10/2018.
⁴Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 09/10/2018. 5Lucchetta RC, Riveros BS, Pontarolo R, Radominski RB, Otuki MF,Fernandez-Llimos F, Correr CJ. Systematic review and meta-analysis of theefficacy and safety of amfepramone and mazindol as a monotherapy for thetreatment of obese or overweight patients. Clinics (Sao Paulo). 2017 May;72(5):317-324. doi: 10.6061/clinics/2017(05)10.

O que é acidente vascular cerebral?
A fibrilação atrial refere-se a uma irregularidade nos batimentos cardíacos que pode levar à formação de coágulos no interior do coração. Esses coágulos podem alcançar a circulação sanguínea e provocar obstrução de vasos situados em órgãos sistêmicos com risco, sobretudo, de acidente vascular cerebral¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar acidente vascular cerebral?
Sim, a varfarina é um anticoagulante oral disponível no SUS, capaz de reduzir a incidência de acidentes vasculares cerebrais².

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim e possui indicação em bula para prevenção e tratamento de tromboembolismo venoso e embolia pulmonar, prevenção de AVC, embolia sistêmica e redução de mortalidade vascular em pacientes com fibrilação atrial³.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Eliquis ® - comprimidos revestidos 2,5 mg (caixa com 10, 20 e 60)
Eliquis ® - comprimidos revestidos 5,0 mg (caixa com 20, 60 e 200)⁴.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 19/12/2017.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Apixabana?
Considerando a dose recomendada em bula de 5 mg duas vezes ao dia, o custo mensal estimado para prevenção de eventos cardiovasculares é de R$135,75. O custo foi calculado considerando-se o preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento, segundo a ANVISA⁵.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar acidente vascular cerebral?
Sim, a mesma pode ser conferida abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento¹.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a CONITEC avaliou os novos anticoagulantes orais, incluindo a apixabana, para a prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial. Os membros da Comissão recomendaram a não incorporação desses medicamentos, pois os estudos disponíveis, até aquele momento, não comprovaram sua superioridade, seja em termos de eficácia ou de segurança, em relação à varfarina, medicamento disponibilizado pelo SUS⁶.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
O ensaio clínico ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) avaliou a apixabana em relação à varfarina na prevenção de acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial. O tempo médio de acompanhamento foi de 1,8 anos. Foram incluídos 18.201 pacientes com fibrilação atrial associada a pelo menos um fator de risco. Os resultados mostraram que não houve diferença significativa em relação ao AVC isquêmico e houve diferença a favor da apixabana em relação a desfechos de segurança: sangramento importante e AVC hemorrágico, o que pode ter afetado o benefício favorecendo a apixabana na prevenção da mortalidade por todas as causas⁷. Porém, por ser um estudo com limitações metodológicas e de não inferioridade, não é possível afirmar superioridade do medicamento em relação à varfarina, já disponibilizada pelo SUS.

Informações adicionais
A prescrição para o uso da opção disponível no SUS – varfarina – muitas vezes é evitada, justificando-se o risco de sangramento. Todavia, vale frisar esse risco está presente com o uso de qualquer anticoagulante⁸ e pode ser minimizado pela realização de testagem rotineira da coagulação– RNI, procedimento realizado no SUS. Vale destacar, ainda, que os novos anticoagulantes orais são medicamentos novos protegidos por patentes e têm custo anual cerca de 17 vezes superior à varfarina (incluindo a realização de 20 exames RNI/ano)⁵.

Referências bibliográficas
¹MAGALHAES, LP et al. II Diretrizes Brasileiras de Fibrilação Atrial. Arq. Bras. Cardiol., São Paulo , v. 106, n. 4, supl. 2, p. 1-22, Apr. 2016. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0066-782X2016003100001&script=sci_arttext Acesso em: 26/12/2017.
²Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS-CONITEC. Relatório de recomendação nº 195. Apixabana, rivoraxabana e dabigratana em pacientes com fibrilação atrial não valvar. Fevereiro/2016. Acesso em: 26/12/2017. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2016/Relatrio_Anticoagulantes_final.pdf.
³Eliquis: apixabana. São Paulo: Bristol-Myers Squibb Farmacêutica LTDA. Farm. Resp.: Dra. Elizabeth M. Oliveira - CRF-SP nº 12.529. Bula de remédio. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=23469342016&pIdAnexo=3926617 Acesso em: 26/12/2017.
⁴Câmara de Regulação - CMED Secretaria Executiva PREÇOS MÁXIMOS DE MEDICAMENTOS POR PRINCÍPIO ATIVO, PARA COMPRAS PÚBLICAS PREÇO FÁBRICA (PF) E PREÇO MÁXIMO DE VENDA AO GOVERNO (PMVG). Atualizada em 19/12/2017. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/3464400/LISTA_CONFORMIDADE_GOV_2017-07-21.pdf/ee0c5ac1-00b9-4fdc-b410-4642339a5f03.
⁵Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precosAcesso em: 26/12/2017.
⁶BRASIL. Ministério da Saúde. PORTARIA Nº 11, DE 4 DE FEVEREIRO DE 2016. Torna pública a decisão de não incorporação dos medicamentos apixabana, rivaroxabana e dabigatrana para prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial crônica não valvar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Brasília: Ministério da Saúde, 2016. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2016/Relatrio_Anticoagulantes_final.pdfAcesso em: 26/12/2017.
⁷Granger, Christopher B., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine 365.11 (2011): 981-992.
⁸Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde. CoaguChek® XS no monitoramento do INR em pacientes recebendo tratamento com varfarina. Relatório de Recomendação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC – Setembro/2012. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Incorporados/CoaguChek-final.pdf Acesso em: 26/12/2017.

O que é esquizofrenia?
A esquizofrenia é uma síndrome clínica complexa, que compreende manifestações psicopatológicas do pensamento, percepção, emoção, movimento e comportamento. Pode ser caracterizada por sintomas chamados positivos, como delírios, alucinações e catatonia, bem como por sintomas ditos negativos, como embotamento afetivo, falta de lógica e apatia. A manifestação desses sintomas varia com as características do paciente e com o tempo, mas o efeito cumulativo da doença tende a ser grave e persistente, constituindo-se no perfil de doença psiquiátrica crônica, com prejuízo sócio-funcional marcante dos acometidos¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar esquizofrenia?
Sim. O tratamento da esquizofrenia no SUS é realizado de acordo com os critérios estabelecidos no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da esquizofrenia, que especifica o diagnóstico e o tratamento adequado, garantindo o cuidado continuado do paciente (http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/02/pcdt-esquizofrenia-livro-2013.pdf).

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. Possui indicação em bula² para o tratamento de esquizofrenia.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Abilify® - comprimido de 10mg (caixa com 10 e 30)
Abilify® - comprimido de 15mg (caixa com 10 e 30)
Abilify® - comprimido de 20mg (caixa com 10 e 30)
Abilify® - comprimido de 30mg (caixa com 30)
Aristab® - comprimido de 10mg (caixa com 10 e 30)
Aristab® - comprimido de 15mg (caixa com 10 e 30)
Aristab® - comprimido de 20mg (caixa com 10 e 30)
Aristab® - comprimido de 30mg (caixa com 30)
Confilify® - comprimido de 10mg (caixa com 10 e 30)
Confilify® - comprimido de 15mg (caixa com 10 e 30)
Confilify® - comprimido de 20mg (caixa com 10 e 30)
Confilify® - comprimido de 30mg (caixa com 10 e 30)
Kavium® - comprimido de 10mg (caixa com 10 e 30)
Kavium® - comprimido de 15mg (caixa com 10 e 30)
Sensaz® - comprimido de 10mg (caixa com 10, 30 e 500)
Sensaz® - comprimido de 15mg (caixa com 10, 30 e 500)

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 19/12/2017.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Aripiprazol?
Considerando a dose recomendada em bula de 15 mg uma vez ao dia, o custo mensal estimado é de R$345,90. O custo foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% dos medicamentos genéricos, segundo a ANVISA³.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar esquizofrenia?
Sim, as mesmas podem ser conferidas na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento¹.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não. No entanto, o PCDT da esquizofrenia indica os motivos pelos quais o medicamento não foi incluído no Sistema Único de Saúde, a saber: o aripiprazol mostrou-se muito semelhante em termos de eficácia aos demais antipsicóticos no tratamento da esquizofrenia em geral e, nos casos de esquizofrenia refratária, também não demonstrou superioridade em relação aos demais medicamentos para justificar sua inclusão no SUS⁴.

Embora não tenha sido avaliado pela CONITEC, ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde, sociedade de especialidade ou a empresa produtora do medicamento, pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à CONITEC, desde que cumpra as exigências legais.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Revisão sistemática avaliou os efeitos do aripiprazol em comparação com outros antipsicóticos para pessoas com esquizofrenia e psicoses similares à esquizofrenia. O aripiprazol foi comparado com clozapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona e olanzapina, todos estes fornecidos pelo SUS. Quando comparado com a clozapina, quetiapina, ziprasidona e olanzapina, não houve diferenças no estado global (nenhuma resposta clinicamente efetiva) e no estado mental dos pacientes, de acordo com escalas de avaliação psiquiátrica. Quando comparado com a risperidona, não houve diferenças para o estado global, porém os dados foram favoráveis ao aripiprazol na melhoria do estado mental. O índice de qualidade de vida usando escalas específicas demonstrou diferença, favorecendo o aripiprazol, quando comparado com clozapina, quetiapina e não houve diferenças quando comparado com a olanzapina⁵.

Referências bibliográficas
¹SOUZA, Leonardo Araújo de; COUTINHO, Evandro Silva Freire. Fatores associados à qualidade de vida de pacientes com esquizofrenia. Rev. Bras. Psiquiatr., São Paulo , v. 28, n. 1, p. 50-58, Mar. 2006. Availablefrom. accesson 17 July 2017. http://dx.doi.org/10.1590/S1516-44462006000100011.
²Aripiprazol. São Paulo: Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.. Farm. Resp.: Gabriela Mallmann - CRF-SP nº 30.138. Bula de remédio. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=2131112014&pIdAnexo=1996029. Acesso em: 26/12/2017.
³Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 26/12/2017.
⁴BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria SAS/MS nº 364, de 9 de abril de 2013.. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esquizofrenia. Brasília: Ministério da Saúde, 2013. Disponível em: http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2014/abril/02/pcdt-esquizofrenia-livro-2013.pdf. Acesso em: 26/12/2017.
⁵Khanna P, Suo T, Komossa K, Ma H, Rummel-Kluge C, El-Sayeh HG, Leucht S, Xia J. Aripiprazole versus other atypical antipsychotics for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 2;(1):CD006569. doi: 10.1002/14651858.CD006569.pub5. Review.

O que é Hiperamonemia?
A hiperamonemia é caracterizada pelo elevado nível de amônia na corrente sanguínea, decorrente de falhas no catabolismo de aminoácidos ou amônia para uréia¹. As doenças hepáticas são as causas mais comuns de hiperamonemia em adultos. Podem ser agudas, como por exemplo, hepatites virais, isquemia, ou hepatotoxinas, ou crônicas, como cirrose hepática, hepatites, atresia biliar, deficiência de alfa1-antitripsina; doença de Wilson; fibrose cística; galactosemia e tirosinemia². A encefalopatia hepática (EH) é uma complicação neuropsiquiátrica frequente nos portadores de doenças hepáticas e caracteriza-se por distúrbios da atenção, alterações do sono e distúrbios motores que progridem desde simples letargia a estupor ou coma. É um distúrbio metabólico, portanto potencialmente reversível, sendo a hiperamonemia, o principal fator dessa condição^3,4. São alternativas terapêuticas, os dissacarídeos não absorvíveis (lactulose e lactitol), antibióticos orais não absorvíveis, BCAA (aminoácidos de cadeia ramificada) e probióticos. No SUS, a lactulose é a alternativa disponível para tratar essa condição.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Hiperamonemia?
Sim. A lactulose é um dissacarídeo não absorvível, disponível no SUS, capaz de reduzir as concentrações de amônia na corrente sanguínea.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O aspartato de ornitina possui registro na Anvisa, com o uso aprovado para tratar hiperamonemia ocasionada por doenças hepáticas, para a terapia de transtornos mentais iniciais (pré-coma) ou complicações neurológicas (encefalopatia hepática) causados pela alta concentração de amônia no sangue⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Hepa-Merz ® - 0,5 mg/mL solução injetável (caixa com 5 ampolas de 10mL)
Hepa-Merz ® - 0,6 g/g granulados (caixa com 10 envelopes de 5 g.)

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 09/04/2018.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Aspartato de Ornitina?
Considerando a dose recomendada em bula, de 0,5mg/mL de até quatro ampolas diárias, (dependendo da indicação médica), o custo mensal estimado para o tratamento com o aspartato de ornitina na forma de injetável, (estabelecendo-se uma ampola ao dia), é de R$ 5.46,80. Já em relação a forma farmacêutica apresentada em granulados, de acordo com a dose preconizada em bula de dois envelopes ao dia, o custo mensal estimado é de R$ 3.673,20. O custo foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo ANVISA⁶.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Hiperamonemia?
Sim. O SUS disponibiliza a lactulose conforme apresentada na tabela a seguir:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento¹.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim. A CONITEC avaliou o aspartato de ornitina para o de tratamento da hiperamonemia produzida por doenças hepáticas agudas e crônicas. Os membros da Comissão recomendaram a não incorporação, visto que o medicamento não apresentou benefício adicional frente à lactulose (alternativa disponível no SUS), além de ter custo superior⁷.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
No estudo realizado pela Conitec em 2017 sobre o aspartato de ornitina, destacam-se três pesquisas: uma revisão sistemática que avaliou a eficácia de diferentes intervenções no tratamento da encefalopatia hepática, principal consequência da hiperamonemia⁸; outra revisão sistemática que analisou a eficácia e segurança do aspartato de ornitina no tratamento da encefalopatia hepática em pacientes com cirrose⁹; e um ensaio clínico randomizado que ponderou três diferentes intervenções (incluindo lactulose) para tratamento da encefalopatia hepática¹⁰. As evidências demonstraram um benefício provável no uso do aspartato de ornitina em comparação à não intervenção ou placebo no tratamento da hiperamonemia decorrente de doenças hepáticas, predominantemente crônicas e presença de cirrose. Entretanto, comparado à lactulose, não foi observado benefício adicional.

Referências bibliográficas
¹Medical Subject Headings (MeSH). Hyperammonemia [Internet]. National Center for Biotechnology Information Search database (NCBI). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68022124
²Chawla J. Hyperammonemia Clinical Presentation: History, Physical, Causes [Internet]. Medscape. 2016. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/1174503-clinical#b5
³Monfort P, Cauli O, Montoliu C, Rodrigo R, Llansola M, Piedrafita B, et al. Mechanisms of cognitive alterations in hyperammonemia and hepatic encephalopathy: Therapeutical implications. Neurochem Int. 2009;55(1–3):106–12.
⁴P. L. Bittencourt, E. Strauss, C. Terra MRA-S e M do P de E da SB de H. Encefalopatia Hepática: Relatório da 1a Reunião Monotemática da Sociedade Brasileira de Hepatologia. GED gastroenterol endosc. 2011;30(Separata):10–34
⁵ASPARTATO DE ORNITINA. Bula de medicamento. Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. Farm. Resp,: Cristina Matushima. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=4457682015&pIdAnexo=2637453 Acesso em 12/04/2018.
⁶Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 12/04/2018.
⁷BRASIL. Ministério da Saúde. PORTARIA Nº N 34, DE 31 DE AGOSTO DE 2017. Torna pública a decisão de não incorporar o aspartato de ornitina para o tratamento da hiperamonemia produzida por doenças hepáticas agudas e crônicas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2017/Relat%C3%B3rio_Ornitina_Hiperamonemia_279_2017_FINAL.pdf Acesso em 12/04/2018.
⁸Zhu GQ, Shi KQ, Huang S, Wang LR, Lin YQ, Huang GQ, et al. Systematic review with network meta-analysis: The comparative effectiveness and safety of interventions in patients with overt hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41(7):624-35
⁹Bai M, Yang Z, Qi X, Fan D, Han G. L-Ornithine-L-Aspartate for Hepatic Encephalopathy in Patients With Cirrhosis: a Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Gastroenterol Hepatol [Internet]. 2013;28(Md):783–92. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23425108
¹⁰Dávila-Sosa D, Avilés-Rosas G, Lozano-Nuevo J, Vargas-Ayala G, Rodríguez-L L. Comparación individual de tres terapias antiamonio en el tratamiento de la encefalopatía hepática Individual comparison of three antiamonio therapies for treatment of hepatic encephalopathy. Med Int Méx. 2016;32(3):284–95

O que é doença renal crônica em restrição proteica?
A doença renal crônica (DRC) é caracterizada pela presença de alterações estruturais na função dos rins, por um período igual ou maior que três meses. Essa definição classifica os portadores de DRC¹ como aqueles pacientes que possuem alguma lesão renal evidenciada por anormalidades histopatológicas ou de marcadores de lesão renal, incluindo alterações sanguíneas, urinárias ou dos exames de imagem, independente da taxa de filtração glomerular (TFG). Além disso, pacientes que apresentam uma TFG < 60 mL/min/1,73 m² com ou sem lesão renal, por um período igual ou superior a três meses, também são considerados como portadores de DRC. A DRC é atualmente entendida como um problema de saúde pública, devido a sua prevalência crescente, morbimortalidade elevada e altos custos demandados para a manutenção dos pacientes renais crônicos dialíticos nas diversas modalidades de terapia renal substitutiva (TRS) existentes (hemodiálise, diálise peritoneal e transplante renal)^2,3,4. No Brasil, cerca de dez milhões de pessoas têm alguma disfunção renal e prevalência de DRC é de 50/100.000 habitantes, inferior ao que é visto nos Estados Unidos (110/100.000) e no Japão (205/100.000), sugerindo a possibilidade de subdiagnostico da doença no pais⁵.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar doença renal crônica em restrição proteica?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada nas Diretrizes Clínicas para o Cuidado ao Paciente com Doença Renal Crônica – DRC no Sistema Único de Saúde (http://conitec.gov.br/images/Protocolos/diretriz-cuidados-DRC.pdf)⁵.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. A associação de aminoácidos Ketosteril® tem como princípio ativo os seguintes componentes: 3-metil-2-oxo-valerato de cálcio (α-ceto-análogo da isoleucina), 4-metil-2-oxo-valerato de cálcio (α-ceto-análogo da leucina), 2-oxo-3-fenil-propionato de cálcio (α-ceto-análogo da fenilalanina), 3-metil-2-oxo-butiratode cálcio (α-ceto-análogo da valina), 2-hidróxi-4-metil-tio-butirato de cálcio (α-hidróxi-análogo da metionina), monoacetato de lisina (lisina 75 mg), treonina, triptofana, histidina e tirosina. Possui indicação em bula para prevenção e tratamento de danos causados pelo metabolismo falho ou deficiente de proteínas, na doença renal crônica em conjunto com uma ingestão proteica limitada a 40 g/dia ou menos, no adulto. Normalmente, isto se aplica a pacientes que apresentem taxa de filtração glomerular menor que 25 mL/min⁷.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Ketosteril® - comprimidos revestidos embalagem com 20 ou 100 comprimidos

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 13/02/2019.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 13/02/2019.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Ketosteril®?
Considerando a dose recomendada em bula de 4 a 8 comprimidos, 3 vezes ao dia, durante as refeições, o custo mensal estimado para tratamento com Ketosteril®, foi de R$ 559,52. O valor foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo ANVISA ⁸.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar doença renal crônica em restrição proteica?
Sim. O SUS disponibiliza a terapia nutricional, conforme exposto na Diretriz Clínica para o Cuidado ao Paciente com Doença Renal Crônica – DRC.6

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não, até a presente data, não foi protocolada, na CONITEC, demanda para analisar a incorporação, ao SUS, da associação de aminoácidos Ketosteril® para tratamento de doença renal crônica em restrição proteica ou para outras condições clínicas, seja pelo laboratório fabricante ou por outros demandantes. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou empresa (produtora da tecnologia ou não), pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à CONITEC, desde que cumpra as exigências legais impostas pelo Decreto nº 7.646 de 2011.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Revisão sistemática com meta-análise com o objetivo de determinar se a dieta de baixa proteína suplementada com ceto-análogos contra a dieta de baixa proteína por si só pode retardar a progressão da insuficiência renal, mantendo a TFG estável em pacientes com DRC. A intervenção avaliada foi a dieta de baixa proteína com suplemento de ceto-análogo (Ketosteril®) e o controle foi a dieta de baixa proteína com placebo. Foram incluídos dois ensaios clínicos randomizados, totalizando 79 pacientes com falência renal em estágios de três a cinco, em pré-diálise ou dialisados. Em um dos estudos, o tempo de acompanhamento foi de 48 semanas, enquanto que no outro foi de nove meses. Na meta-análise observou-se que não haver diferença estatística na TFG entre os pacientes tratados com dieta de baixa proteína suplementada com Ketosteril® e pacientes em dieta de baixa proteína sem o suplemento. Há necessidade de mais estudos, com maior número de pacientes e tempo de acompanhamento, que avaliem o uso dos ceto-análogos juntamente com a dieta hipoproteica e os metabólitos tóxicos, como desfecho, em comparação direta⁹.

Referências bibliográficas
¹ K/DOQI. Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(suppl):S1-S246.
² Salgado Filho N, Brito DJA. Doença Renal Crônica: a grande epidemia deste milênio. J Bras Nefrol 2006; 28:1-5.
³ Sesso R, Lopes AA, Thome FS, Bevilacqua JL, Romão Junior JE, Lugon J. Relatório do censo brasileiro de diálise 2008. J Bras Nefrol 2008; 30:233-8.
⁴ Bastos MG, Carmo WB, Abrita RR et al. Doença Renal Crônica: problemas e soluções. J Bras Nefrol 2004,26:202-15.
⁵ Sociedade Brasileira de Nefrologia. Dia Mundial do Rim em 14 de março de 2013. OF/PRES/0308/2013.Disponível em .
⁶ BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria GM/MS nº 389, de 13 de março de 2014. Aprova diretrizes clínicas para o cuidado ao paciente com Doença Renal Crônica – DRC no sistema único de saúde Brasília: Ministério da Saúde, 2014. Disponível em: http: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/diretriz-cuidados-DRC.pdf Acesso em: 19/02/2019.
⁷ KETOSTERIL. Bula de medicamento. Fresenius Kabi Brasil Ltda. Farm. Resp.: Cíntia M. P. Garcia Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=6000112018&pIdAnexo=10638675 Acesso em 18/02/2019.
⁸ Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 19/02/2019.
⁹ Pancho GA, Paningbatan JC, Shiu LA. A meta-analysis on keto analogues and low protein diet in the retardation of progression of kidney failure in chronic kidney disease. Philippine Journal of Internal Medicine 2013 jul-sep; 51(3): 1-4. Disponível em: .

O que é Distrofia Muscular de Duchenne?
A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma forma rapidamente progressiva de distrofia muscular. É causada por uma alteração (mutação) em um gene, chamado gene de DMD, responsável por codificar a proteína muscular distrofina, que pode ser herdado nas famílias de forma recessiva, ligada ao X, e ocorre frequentemente nas pessoas sem uma história familiar conhecida. Indivíduos que têm DMD têm perda progressiva da função muscular e fraqueza, por não produzirem a distrofina em seus músculos¹. A DMD é diagnosticada de várias maneiras e deve ser realizado por um especialista neuromuscular, que possa avaliar o indivíduo clinicamente e rapidamente acessar e interpretar as investigações apropriadas no contexto da apresentação clínica². Um diagnóstico clínico pode ser feito quando um indivíduo tem fraqueza muscular progressiva simétrica. Os sintomas apresentam-se antes dos cinco anos de idade e têm frequentemente níveis extremamente elevados de creatina quinase (enzima presente nas células musculares do corpo), que podem ser detectados a partir de um exame de sangue e é uma medida de danos musculares. Níveis elevados pode ser o resultado de múltiplas razões, incluindo lesão muscular aguda, ou condição crônica, como a DMD¹. Também são realizados testes genéticos e biópsia muscular. O objetivo do cuidado em torno do diagnóstico é fornecê-lo de forma precisa e rápida, permitindo o início das intervenções apropriadas, o apoio e a educação contínuos, minimizando a duração e o impacto de um processo de diagnóstico potencialmente prolongado^1,2.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Distrofia Muscular de Duchenne?
Não existe um tratamento específico para DMD e não há nenhuma cura conhecida para esta patologia, sendo assim, o tratamento visa controlar os sintomas para melhorar a qualidade de vida do indivíduo. O tratamento desses sintomas no âmbito do SUS estão registrados na tabela do Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS (SIGTAP)³. Destaca-se que, sendo a distrofia de Duchenne uma doença rara, ela está inclusa no âmbito da Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras do SUS, instituída por meio da Portaria GM/MS nº 199/2014⁴.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
O medicamento atularem (Translarna®) não possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). É indicado nas agências de outros países em que está registrado para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne resultante de uma mutação nonsense (DMDmn) no gene distrofina, em doentes com capacidade de marcha com idade igual ou superior a 2 anos.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Por não haver registro no Brasil não está disponível no mercado brasileiro.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 09/10/2018.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Ataluren?
Tendo em vista que este medicamento ainda não possui registro na ANVISA, não está precificado pela CMED⁵.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Distrofia Muscular de Duchenne?
Dentre os possíveis medicamentos disponibilizados pelo SUS para o tratamento sintomático das manifestações da DMD, encontram-se os corticosteroides (prednisona e fosfato sódico de prednisolona), com a finalidade de retardar a progressão da perda de força e função da musculatura esquelética; os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (captopril, maleato de enalapril, succinato e tartarato de metoprolol), os betabloqueadores (atenolol, cloridrato de dobutamina e cloridrato de propranolol), os diuréticos (acetazolamida, espironolactona e furosemida) e os anticoagulantes (heparina sódica e varfarina sódica), para auxiliar na função cardiovascular, e o antagonista dos receptores histamínicos H2 (cloridrato de ranitidina), para os pacientes com refluxo gastroesofágico, por meio do Componente Básico da Assistência Farmacêutica.Destaca-se também que os procedimentos compatíveis com o tratamento dos sintomas da DMD e registrados na tabela do Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS (SIGTAP)³. O SUS também disponibiliza órteses, próteses e materiais especiais (grupo 07, da tabela do Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS ¬ SIGTAP), que possibilitam a locomoção e as atividades da vida diária dos pacientes³.

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento¹.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não, até a presente data, não foi protocolada, na CONITEC, demanda para analisar a incorporação do atalurem para tratamento da distrofia muscular de Duchenne ou para outras condições clínicas, seja pelo laboratório fabricante ou por determinados demandantes. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou a empresa produtora do medicamento, pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à CONITEC, desde que cumpra as exigências legais.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Ensaio clínico randomizado avaliou o ataluren para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne. Trata-se de um estudo de fase IIb, multicêntrico, duplo-cego, comparando a eficácia e a segurança de ataluren com placebo, em pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Foram incluídos 174 pacientes do sexo masculino, com idade igual ou superior a cinco anos, dos quais 57 foram direcionados para placebo, 57 para ataluren em uma dose diária de 40mg/kg e 60 para ataluren em uma dose diária de 80mg/kg. Resultou-se que a diferença na variação média da distância de caminhada de seis minutos entre o ataluren e o placebo, o desfecho primário avaliado, não foi estatisticamente significante entre todos os indivíduos randomizados. Os resultados foram favoráveis ao ataluren quanto a alteração na função muscular proximal e a alteração na força exercida durante a flexão e a extensão do joelho, comparado com o placebo. O ataluren foi geralmente bem tolerado. Não houve descontinuações do estudo devido a eventos adversos e, em sua maioria, os eventos adversos foram leves ou moderados. O ensaio clínico selecionado foi patrocinado pela empresa titular da autorização de introdução do ataluren no mercado⁶.

Referências bibliográficas
¹ National Center for Advancing Translational Sciences (NIH). Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). Learning About Duchenne Muscular Dystrophy. National Human Genome Research Institute (NHGRI). April 18, 2013. Disponível em: .
²Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE, Clemens PR, Cripe L, Kaul A, Kinnett K, McDonald C, Pandya S, Poysky J, Shapiro F, Tomezsko J, Constantin C; DMD Care Considerations Working Group.. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol. 2010 Jan;9(1):77-93. doi:10.1016/S1474-4422(09)70271-6.
³Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS (SIGTAP). Disponível em: . Acesso em: 08/10/2018.
⁴Ministério da Saúde. Portaria nº 199, de 30 de janeiro de 2014. Institui a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras, aprova as Diretrizes para Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) e institui incentivos financeiros de custeio. Brasília, Ministério da Saúde, 2014.
⁵Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 09/10/2018.
⁶Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE, Clemens PR, Cripe L, Kaul A, Kinnett K, McDonald C, Pandya S, Poysky J, Shapiro F, Tomezsko J, Constantin C; DMD Care Considerations Working Group.. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol. 2010 Feb;9(2):177-89. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70272-8

O que é Síndrome Mielodisplásica?
Síndrome mielodisplásica ou mielodisplasia (SMD) é uma desordem da célula-tronco hematopoiética (responsável pela produção de células sanguíneas) caracterizada pela anormalidade em uma ou mais linhagens e pela hematopoese (renovação sanguínea) ineficaz. O resultado é uma pancitopenia (diminuição global de todos os elementos do sangue – hemácias, leucócitos e plaquetas) levando à anemia dependente de transfusões e a um aumento do risco de infecções ou hemorragia, além do aumento do risco de desenvolver leucemia mieloide aguda^1,2. A SMD possui sete subtipos morfológicos: citopenia refratária com displasia unilinhagem (CRDU), anemia refratária com sideroblastos em anel (RARS), anemia refratária com excesso de blastos-1 (RAEB-1), anemia refratária com excesso de blastos-2 (RAEB-2), citopenia refratária com displasia multilinhagem (CRDM), síndrome mielodisplásica não-classificada e mielodisplasia associada com a deleção isolada (5q). Além destes, a leucemia mielomonocítica crônica (CMML) e a leucemia mielomonocítica juvenil são tipos de cânceres de sangue que a Organização Mundial da Saúde (OMS) classifica como “doenças mielodisplásicas/mieloproliferativas mistas”. Os diferentes tipos de cânceres do sangue possuem manifestações diferentes e também exibem diferenças no prognóstico e na mortalidade^3,4. A SMD é mais prevalente em indivíduos idosos, com 70 anos em média, a incidência anual não correlacionada à idade é de 3-5/100.000 pessoas, mas em ascensão para > 20/100.000 entre aqueles com mais de 70 anos. Há a predominância de homens e muitos deles já sofrem de outras condições médicas^1,5. O diagnóstico é realizado por meio de exames de sangue, exame de medula óssea e testes moleculares.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Síndrome Mielodisplásica?
Sim. O tratamento da síndrome mielodisplásica no SUS é realizado de acordo com os critérios estabelecidos no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Anemia Aplástica, Mielodisplasia e Neutropenias Constitucionais - Uso de Fatores estimulantes de Crescimento de Colônias de Neutrófilos – Neutropenia, que especifica o diagnóstico e o tratamento adequado, garantindo o cuidado continuado do paciente⁶.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim.

Possui genérico?
Sim. Azacitidina 100mg.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Vidaza® - pó liofilizado para suspensão injetável - 100 mg/ frasco

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 06/06/2019.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Azacitidina?
De acordo com as informações em bula, para o primeiro ciclo de tratamento, a dose inicial recomendada, para todos os pacientes, independentemente dos valores laboratoriais hematológicos basais, é de 75 mg/m² por via subcutânea diariamente, durante sete dias. Após esse ciclo, tem-se o intervalo de 4 semanas e inicia-se um novo ciclo de sete dias e assim sucessivamente até completar 6 ciclos. Sendo assim, o valor estimado para o tratamento dos seis ciclos com azacitidina foi de R$ 29.784,32. O valor foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo ANVISA⁷.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Síndrome Mielodisplásica?
Sim, é disponibilizado o medicamento apresentado na tabela abaixo:

*O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento⁸.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não. Até a presente data, não foi protocolada na Conitec demanda para analisar a incorporação no SUS da azacitidina para tratamento de síndrome mielodisplásica ou para outras condições clínicas, seja pelo laboratório fabricante ou por outros demandantes. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou a empresa (produtora da tecnologia ou não), pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à Conitec, desde que cumpra as exigências legais impostas pelo Decreto nº 7.646 de 2011.
Mais informações em: http://conitec.gov.br

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Uma revisão sistemática comparou a eficácia da azacitidina com a da decitabina para síndrome mielodisplásica (SMD). Nesta revisão foram incluídos quatro ensaios clínicos randomizados. Dois desses ensaios, com total de 549 participantes de pesquisa, compararam a azacitidina ao melhor tratamento de suporte (BSC) e os outros dois, incluídos um total 403 participantes, compararam a decitabina ao BSC. A azacitidina quando comparada ao BSC foi significativamente associada com menor mortalidade enquanto a decitabina não reduziu significativamente esse desfecho. Ambas as drogas foram associadas com maior resposta parcial e completa em comparação com BSC. As comparações indiretas não foram estatisticamente significativas para todos os desfechos estudados (mortalidade, taxa de resposta, qualidade de vida, melhora hematológica, hospitalização, transformação de leucemia, independência transfusional), exceto para a taxa de resposta do paciente em relação a azacitidina que foi menos propensa a induzir resposta completa em comparação à decitabina. A conclusão da RS foi que a azacitidina e a decitabina estão associadas a melhores resultados em comparação com o BSC, entretanto, a comparação indireta disponível, entre esses dois medicamentos, possui baixo nível de evidência e não se pode confirmar com segurança a superioridade dos medicamentos. Portanto, são necessários mais estudos para avaliação de eficácia e segurança da azacitidina e da decitabina⁹. Destaca-se que o estudo apresentado não especificou qual foi o melhor tratamento de suporte (BSC).

Referências bibliográficas
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³Brunning, R.D., et al. 2008. Myelodysplastic Syndromes/neoplasms, overview - In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4ª. 2008, pp. 88-93.
⁴Bennett 1982 apud Xu, M., et al. 2013. Therapeutic effects of thalidomide in hematologic disorders: a Review. Front. Med. 2013, Vol. 7(3), pp. 290-300.
⁵Germing, U., et al. 2004. No increase in age-specific incidence of myelodysplastic syndromes. Haematologica. 2004, Vol. 89, pp. 905-910
⁶BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº 113, de 4 de fevereiro de 2016.Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Anemia Aplástica, Mielodisplasiae Neutropenias Constitucionais – Uso de Fatores Estimulantes de Crescimento de Colônias de Neutrófilos. Disponível em: . Acesso em: 25/06/2019.
⁷Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 26/06/2019.
⁸Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2018. Brasília, MS, 2018. 219 p. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Artigos_Publicacoes/Rename/Rename_2018_Novembro.pdf Acesso em: 26/06/2019.
⁹Almasri J, Alkhateeb HB, Firwana B, et al. A systematic review and network meta-analysis comparing azacitidine and decitabine for the treatment of myelodysplastic syndrome. Syst Rev. 2018;7(1):144. Published 2018 Sep 19. doi:10.1186/s13643-018-0805-7

O que é espasticidade muscular na esclerose múltipla?
A espasticidade é uma desordem motora caracterizada por movimentos involuntários dos tendões, com rigidez muscular na perna, movimentos involuntários das pernas, movimentos de saltos repetitivos do pé e cãibras musculares nas pernas ou nos braços. Caracteriza-se pelo aumento do tônus muscular, causado pela hiperexcitabilidade do reflexo de estiramento. É frequentemente acompanhada por fraqueza, dor, fadiga, distúrbios da marcha e movimentos bruscos involuntários (espasmos) e, se grave, com contraturas^1,2,3. A esclerose múltipla (EM) é uma condição inflamatória crônica, autoimune, mediada do sistema nervoso central (SNC), afetando tanto o cérebro como a medula espinhal⁴. A espasticidade afeta a maioria dos pacientes com esclerose múltipla e é classificada como um dos sintomas mais incapacitantes. Pode causar dor, reduzir a capacidade de se mover e interferir na execução da higiene pessoal. Também demonstra ser o principal fator contribuinte para a incapacidade nos membros inferiores e impacta negativamente na qualidade de vida⁵. Em um grande levantamento do Comitê de Pesquisa da América do Norte sobre a Esclerose Múltipla (NARCOMS), 84% dos 20.969 pacientes com EM relataram pelo menos algum dos sintomas de espasticidade^6,1. O nível de espasticidade foi mínimo em 31%, leve em 19% (ocasional), moderado em 17% (frequentemente afeta atividades), grave em 13% (necessita de modificação nas atividades diárias) e total em 4% (evita atividades diárias). Um maior nível de espasticidade também foi observado em pacientes com maior duração da doença, mais frequência de recaídas e piora dos sintomas de EM¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar espasticidade muscular na esclerose múltipla?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Espasticidade (http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Protocolo_Uso/Portaria_SAS-SCTIE_2_PCDT_Espasticidade_29_05_2017.pdf) e também no PCDT da Esclerose Múltipla, que especifica o diagnóstico e o tratamento adequado, garantindo o cuidado continuado do paciente com EM (http://conitec.gov.br/images/Protocolos/PCDT_Retificacao_EscleroseMultipla_06.07.2015.pdf)⁸.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O baclofeno (Lioresal®) possui indicação em bula para o tratamento da espasticidade dos músculos esqueléticos na esclerose múltipla. Tratamento dos estados espásticos nas mielopatias de origem infecciosa, degenerativa, traumática, neoplásica ou desconhecida, por exemplo: paralisia espinal espasmódica, esclerose lateral amiotrófica, siringomielia, mielite transversa, paraplegia ou paraparesia traumática e compressão do cordão medular; espasmo muscular de origem cerebral, assim como decorrentes de acidentes cerebrovasculares ou na presença de doença cerebral degenerativa ou neoplásica⁹.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Baclofen® - comprimido – 10 mg – embalagem com 20.
Lioresal® - comprimido – 10 mg – embalagem com 20.
Baclon® - comprimido – 10 mg – embalagem com 20.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 13/02/2019.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 13/02/2019.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Baclofeno?
Considerando a dose recomendada em bula de 15 mg ao dia, preferencialmente dividida em 2 a 4 doses, o custo mensal estimado para o tratamento com baclofeno foi de R$ 38,73. O valor foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo ANVISA¹⁰.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar espasticidade muscular na esclerose múltipla?
Sim, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento¹.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não, até a presente data, não foi protocolada, na CONITEC, demanda para analisar a incorporação, ao SUS, do baclofeno para tratamento da espasticidade muscular na esclerose múltipla ou para outras condições clínicas, seja pelo laboratório fabricante ou por outros demandantes. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou empresa (produtora da tecnologia ou não), pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à CONITEC, desde que cumpra as exigências legais impostas pelo Decreto nº 7.646 de 2011.
Mais informações em: http://conitec.gov.br

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Revisão Sistemática avaliou a eficácia e a segurança dos relaxantes musculares esqueléticos para espasticidade e condições musculoesqueléticas. Um total de 101 ensaios clínicos randomizados e quatro revisões sistemáticas foram incluídos nesta revisão. Esses ensaios clínicos não foram classificados com boa qualidade metodológica e houve pouca evidência de avaliação rigorosa de eventos adversos nos estudos. Os resultados apontaram que a tizanidina foi eficaz em comparação com placebo em pacientes com espasticidade (principalmente associada a esclerose múltipla, dor nas costas e dor no pescoço). Baclofeno e tizanidina foram semelhantes para os desfechos de eficácia em pacientes com espasticidade, sendo a evidência insuficiente para determinar a eficácia de dantroleno quando comparado com baclofeno ou tizanidina. Embora a taxa global de eventos adversos entre tizanidina e baclofeno seja semelhante, a tizanidina foi associada a maior frequência de boca seca e o baclofeno com maior fraqueza. São necessários mais estudo com baclofeno para elucidar sobre os possíveis benefícios no tratamento da espasticidade muscular na esclerose múltipla¹¹.

Referências bibliográficas
¹ Rizzo MA, Hadjimichael OC, Preiningerova J, Vollmer TL. Prevalence and treatment of spasticity reported by multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2004 Oct;10(5):589-95. PubMed PMID: 15471378.
² Otero-Romero S, Sastre-Garriga J, Comi G, Hartung HP, Soelberg Sørensen P,Thompson AJ, Vermersch P, Gold R, Montalban X. Pharmacological management of spasticity in multiple sclerosis: Systematic review and consensus paper. Mult Scler. 2016 Oct;22(11):1386-1396. Epub 2016 May 19. Review. PubMed PMID:27207462.
³ Barnes MP, Kent RM, Semlyen JK, McMullen KM. Spasticity in multiple sclerosis. Neurorehabil Neural Repair. 2003 Mar;17(1):66-70. PubMed PMID: 12645447
⁴ NICE. The National Institute for Health and Care Excellence. Multiple sclerosis in adults: management. Clinical guideline. Published: 8 October 2014. Disponível em: .
⁵ Milinis K, Tennant A, Young CA; TONiC study group. Spasticity in multiple sclerosis: Associations with impairments and overall quality of life. Mult Scler Relat Disord. 2016 Jan; 5:34-9. doi: 10.1016/j.msard.2015.10.007. Epub 2015 Oct 22. PubMed PMID: 26856941.
⁶ Stevenson VL, Gras A, Bárdos JI, Broughton J. The high cost of spasticity in multiple sclerosis to individuals and society. Mult Scler. 2015 Oct;21(12):1583-92. doi: 10.1177/1352458514566416. Epub 2015 Jan 26. PubMed PMID:25623252.
⁷ BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria conjunta nº 2, de 29 de maio de 2017. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas de Espasticidade. Brasília: Ministério da Saúde, 2017. Disponível em: http: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Protocolo_Uso/Portaria_SAS-SCTIE_2_PCDT_Espasticidade_29_05_2017.pdf Acesso em: 22/12/2018.
⁸ BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº 391, de 5 de maio de 2015. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla. Disponível em: < http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2015/maio/06/PCDT-Esclerose-Multipla-06-05-2015.pdf >. Acesso em: 22/12/2018
⁹ Baclofeno. Bula de medicamento. União Química Farmacêutica Nacional S.A. Farm. Resp.: Florentino de Jesus Krencas Disponível em:http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=22945472017&pIdAnexo=10298650 Acesso em 20/02/2019.
¹⁰ Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 22/03/2019.
¹¹ Chou R, Peterson K, Helfand M. Comparative efficacy and safety of skeletal muscle relaxants for spasticity and musculoskeletal conditions: a systematic review. J Pain Symptom Manage. 2004 Aug;28(2):140-75.

O que é Asma?
A asma é uma doença caracterizada pela inflamação crônica das vias aéreas. É clinicamente definida pela história de sintomas respiratórios, como sibilo (ruído semelhante a um assobio), falta de ar, aperto no peito e tosse, que variam ao longo do tempo e na intensidade, juntamente com limitação do fluxo aéreo expiratório variável¹. É uma doença que não possui cura, mas as suas manifestações clínicas e funcionais podem ser controladas com medicamentos e ao se evitar os fatores que desencadeiam as crises. A falta de adesão ou o uso inapropriado dos medicamentos, todavia, podem provocar a morte^2,3.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Asma?
Sim. O SUS oferece uma estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Asma (http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2014/julho/22/PT-SAS-N---1317-alterado-pela-603-de-21-de-julho-de-2014.pdf)⁴.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. A bamifilina possui indicação em bula para o tratamento para bronquite asmática, doença pulmonar obstrutiva crônica com um componente espástico e para bronquites asmatiformes⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Bamifix® - drágeas de 300 mg e 600 mg

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 16/02/2018.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não, a bamifilina não consta na RENAME.

Quanto custa o tratamento com Bamifilina?
Considerando a dose recomendada em bula, de 300 mg ou 600 mg duas vezes ao dia, para adultos, o custo mensal estimado para tratamento com bamifilina é de R$ 55,29 e R$ 87,90 respectivamente. A dose recomendada para crianças acima de 5 anos também é de 300 mg duas vezes ao dia, com custo mensal estimado de R$ 55,29. O custo foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo ANVISA⁶.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Asma?
Sim, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento¹.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Até a presente data, não foi protocolada na CONITEC demanda para a incorporação de bamifilina para tratamento de qualquer condição clínica, seja pelo laboratório fabricante ou por qualquer outro demandante. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde, sociedade de especialidade ou a empresa produtora do medicamento, pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à CONITEC, desde que cumpra as exigências legais.
Mais informações em: http://conitec.gov.br/faca-sua-proposta-de-incorporacao

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Em busca por evidências científicas que pudessem embasar o uso da bamifilina no tratamento da asma, não foram localizadas evidências científicas que comprovem maior benefício da bamifilina em relação aos medicamentos disponíveis no SUS para o tratamento da asma, bem como não foram encontrados estudos relacionados a eficácia e segurança para o tratamento da bamifilina a longo prazo.

Referências bibliográficas
¹ GINA - GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2016.Disponível em: www.ginasthma.org Acesso em: 22/02/2018.
² WORLD HEALTH ORGANIZATION. Fact sheet on Asthma.Fact sheet N°307.May 2011. Disponível em: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs307/en/index.html Acesso em: 22/02/2018.
³ Vigilância global, prevenção e controlo das doenças respiratórias crónicas: uma abordagem integradora /editores: Jean Bousquetand Nikolai Khaltaev. World Health Organization 2007. Disponível em: http://whqlibdoc.who.int/publications/2007/9789726751830_por.pdfAcesso em: 22/02/2018.
⁴ BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº 1.317, de 25 de novembro de 2013. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Asma. Brasília: Ministério da Saúde, 2013. Disponível em:http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2014/julho/22/PT-SAS-N---1317-alterado-pela-603-de-21-de-julho-de-2014.pdf Acesso em: 22/02/2018.
⁵ CLORIDRATO DE BAMIFILINA. Bula de medicamento. Chiesi Farmacêutica Ltda. Farm. Resp.
⁶ Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 19/02/2018.

O que é Profilaxia de rejeição de órgãos em pacientes que recebem transplante de rim?
O transplante, também chamado de transplantação, é a transferência de órgãos (ou de células e tecidos) de uma pessoa (doador) para outra pessoa (receptor). No transplante renal, um rim saudável de uma pessoa viva ou falecida é doado a um paciente portador de alguma insuficiência renal avançada. O transplante renal é uma opção de tratamento para os pacientes com insuficiência renal crônica terminal (IRCT). A doença se caracteriza pela perda lenta, progressiva e irreversível da função dos rins e tem como causas principais a hipertensão arterial e o diabetes mellitus (DM). O aumento mundial no número de pessoas com doença renal tem alcançado proporções epidêmicas nas últimas décadas e a sobrevida dos pacientes com IRCT está condicionada à utilização de terapias renais substitutivas (TRS) (hemodiálise, diálise peritoneal ou transplante renal)^1,2. O transplante renal é considerado a melhor alternativa dentre as TRS, uma vez que oferece melhor sobrevida e qualidade de vida aos pacientes, pois garante mais benefícios em saúde e liberdade na rotina diária. Além de ser mais custo-efetivo do que as diálises³. Uma grande limitação observada nos transplantes é a rejeição (quando o organismo do indivíduo não aceita o órgão, rejeitando-o)³. Para evitar a rejeição é necessário usar a medicação imunossupressora por toda a vida, que ajudará a “confundir” o sistema imunológico para que este não rejeite o órgão transplantado.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Profilaxia de rejeição de órgãos em pacientes que recebem transplante de rim?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Imunossupressão no transplante renal. (http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Imunossupressao_TransplanteRenal.pdf)⁴.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Não. O belatacepte (Nulojix®) não possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Considerando os registros da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), o belatacepte é indicado para a profilaxia da rejeição aguda do enxerto em adultos após transplante renal (ver secção 5.1 para dados sobre função renal)⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Nulojix® - pó para concentrado para solução para perfusão - 250 mg.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 22/01/2019.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Belatacepte?
Tendo em vista que este medicamento ainda não possui registro na ANVISA, não é comercializado no Brasil e não está precificado pela CMED⁶, não sendo possível calcular o custo do tratamento.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Profilaxia de rejeição de órgãos em pacientes que recebem transplante de rim?
Sim, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo, de acordo com o PCDT⁴:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento¹.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não é possível avaliação pela CONITEC para a incorporação ao SUS visto que a tecnologia não cumpre as exigências legais impostas pelo Decreto nº 7.646 de 2011, já que não possui registro na ANVISA.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Ensaio clínico randomizado multicêntrico avaliou a eficácia e a segurança do belatacepte frente à ciclosporina, em pacientes adultos que receberam transplante de rim. Foi relatado para os regimes de belatacepte mais intensivo e menos intensivo em comparação com o regime de ciclosporina, uma redução de 43% no risco de óbito ou perda de enxerto. Também se observou que belatacepte apresentou melhor função do enxerto. As frequências cumulativas de eventos adversos graves para o tratamento com o belatacepte mais intensivos e menos intensivos e para a ciclosporina foram de 70,8%, 68,6% e 76,0%, respectivamente. As infecções graves foram os eventos adversos mais comuns em cada grupo de tratamento. No final de sete anos, para os pacientes em uso de belatacepte mais intensivo, belatacepte menos intensivo e ciclosporina, as taxas de óbito foram de 9,2%, 8,2% e 14,4% e as estimativas para as taxas de perda de enxerto foram de 4,7%, 5,4% e 9,8%, respectivamente. As razões de risco de perda de enxerto na comparação entre belatacepte (mais intensivo e menos intensivo) não apresentaram diferenças estatisticamente significantes frente à ciclosporina⁷. Outro estudo, de revisão sistemática com meta-análise, comparou a eficácia relativa do belatacepte versus inibidores da calcineurina (CNI) para prevenir a rejeição aguda, a manutenção da função do transplante renal e a prevenção do óbito. Os autores relataram que até três anos após o transplante, os receptores tratados com belatacepte e os tratados com os inibidores da calcineurina apresentaram risco similar de óbito. Entretanto, os pacientes tratados com belatacepte apresentaram menor pressão arterial, melhor perfil lipídico (não HDL e triglicérides) e redução na incidência de diabetes em comparação com os pacientes tratados com inibidores da calcineurina⁸.

Referências bibliográficas
¹Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1. Disponível em: .
²Sesso RC, Lopes AA, Thomé FS, Lugon JR, Martins CT. Brazilian Chronic Dialysis Census 2014. J Bras Nefrol. 2016 Mar;38(1):54 61. doi:10.5935/0101-2800.20160009.
³Machnicki G, Seriai L, Schnitzler MA. Economics of transplantation: a review of the literature. Transplantation reviews. 2006 Apr; 20 (2): 61 75. doi: 10.1016/j.trre.2006.05.001.
⁴BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria SAS/MS nº 712, de 13 de agosto de 2014, republicada em 14 de agosto de 2014. Imunossupressão no transplante renal. Brasília: Ministério da Saúde, 2014. Disponível em: http: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Imunossupressao_TransplanteRenal.pdf Acesso em: 14/02/2019.
⁵BELATACEPTE. Registro de medicamento. Agência Européia de Medicamento (EMA). Disponível em: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2018/20180205139997/anx_139997_pt.pdf
⁶Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 22/10/2018.
⁷Vincenti F, Rostaing L, Grinyo J, Rice K, Steinberg S, Gaite L, Moal MC, Mondragon-Ramirez GA, Kothari J, Polinsky MS, Meier Kriesche HU, Munier S, Larsen CP. Belatacept and Long-Term Outcomes in Kidney Transplantation. N Engl J Med. 2016 Jan 28;374(4):333-43. doi: 10.1056/NEJMoa1506027.
⁸Masson P, Henderson L, Chapman JR, Craig JC, Webster Belatacept for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev2014 Nov 24;(11):CD010699. doi: 10.1002/14651858.CD010699.pub2.

O que é a asma eosinofílica?
A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas inferiores que se caracteriza, clinicamente, por aumento da responsividade dessas vias a diferentes estímulos, com consequente obstrução ao fluxo aéreo, de forma recorrente e, tipicamente, reversível. O controle da asma compreende dois aspectos: o controle das limitações clínicas atuais (o mínimo de sintomas durante o dia, a ausência de sintomas à noite, a necessidade reduzida de medicamentos de alívio dos sintomas e a ausência de limitação das atividades físicas) e a redução de riscos futuros (exacerbações, a perda acelerada da função pulmonar e os efeitos adversos do tratamento).

Com base nesses parâmetros, a asma pode ser classificada em controlada, parcialmente controlada e não controlada. Os fenótipos mais comuns da asma são: i) asma alérgica - geralmente começa na infância e está associada a uma história passada ou familiar de doença alérgica (como eczema, rinite alérgica ou alergia a alimentos ou medicamentos) com inflamação eosinofílica das vias aéreas; ii) asma não alérgica - ocorre em alguns adultos e o perfil celular pode ser neutrofílico, eosinofílico ou conter apenas algumas células inflamatórias (paucigranulocíticas); iii) asma de início tardio (ocorre pela primeira vez na vida adulta e, geralmente, os pacientes são refratários ao tratamento com corticosteroides); iv) asma com limitação do fluxo de ar (remodelação da parede das vias aéreas); e v) asma com obesidade. Segundo dados de 2008 do DATASUS, a asma foi a 3ª causa de internação hospitalar pelo Sistema Único de Saúde (SUS), com cerca de 300.000 hospitalizações naquele ano. Em 2013, ocorreram 129.728 internações e 2.047 mortes por asma no Brasil. Em 2018, o número de internações foi de aproximadamente 87.000. A prevalência de sintomas de asma entre adolescentes no Brasil está entre as mais altas do mundo. Um estudo mostrou uma prevalência média de broncoespasmo nessa população de aproximadamente 20%, semelhante ao reportado em uma publicação da Organização Mundial da Saúde para adultos de 18 a 45 anos de 70 países, que indicou que 23% dos brasileiros tiveram sintomas de asma. Apenas 12% da amostra tinha diagnóstico clínico dessa doença¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde (SUS) para tratar a asma eosinofílica?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Asma, publicado por meio da Portaria Conjunta SAES/SCTIE nº 14, de 24 de agosto de 2021. Este documento inclui o conceito geral da asma, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação¹.

A tecnologia possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)?
Sim. O medicamento benralizumabe foi registrado na Anvisa em junho de 2018, sob a marca comercial Fasenra^®. Conforme bula, é indicado como tratamento adjuvante de manutenção para asma grave com fenótipo eosinofílico em pacientes adultos².

Possui biossimilar?
Não³.

Quais são as marcas do medicamento disponível no mercado?
Fasenra® - seringa preenchida – solução injetável 30 mg/mL – seringa de 1 mL.

*Medicamento disponível no mercado de acordo com a lista CMED³, publicada em 04/07/2023, atualizada em 14/07/2023.

O benralizumabe está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁴, em 24/07/2023.

Quanto custa o tratamento com benralizumabe?
Considerando a dose recomendada de 30 mg por injeção subcutânea a cada 4 semanas nas três primeiras doses e a partir de então, a cada 8 semanas, o custo mensal inicial estimado foi de R$ 14.785,91. O valor foi calculado considerando o Preço Fábrica (PF) e a alíquota de 17% em relação ao Imposto sobre Operações relativas à Circulação de Mercadorias e sobre Prestações de Serviços de Transporte Interestadual e Intermunicipal e de Comunicação (ICMS), segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa³, pois esse medicamento não consta na lista com aplicação do desconto do Coeficiente de Adequação de Preços (CAP) ou com isenção de ICMS.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar a asma eosinofílica?
Sim, de acordo com o PCDT da Asma¹, o objetivo do tratamento é atingir e manter o controle da doença, que é definido como a intensidade com que as suas manifestações são suprimidas pelo tratamento. Os medicamentos preconizados para asma são:

*De acordo com a fabricante do medicamento omalizumabe, estima-se que, a partir de setembro de 2022, a produção mundial da apresentação pó liofilizado para solução injetável, incorporado e padronizado na Rename, seja descontinuada e, sendo assim, a partir de dezembro de 2022 somente a apresentação em solução injetável em seringa preenchida estará disponível no Brasil. Assim, os membros da Conitec, durante a 113ª Reunião Ordinária, no dia 06/10/2022, recomendaram, por unanimidade, a incorporação da apresentação de solução injetável em seringa preenchida de 150 mg/mL do omalizumabe.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec) já avaliou a tecnologia para esta condição clínica?
Sim, a Conitec avaliou benralizumabe e o mepolizumabe para o tratamento da asma eosinofílica grave refratária em pacientes com idade de 18 anos ou mais. Durante a 97ª Reunião Ordinária, realizada no dia 06 de maio de 2021, os membros presentes deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do benralizumabe para o tratamento de pacientes com asma eosinofílica grave refratária. Considerou-se que “As evidências existentes na literatura até o momento são, em geral, de boa qualidade e indicam que os bloqueadores de IL-5 são eficazes na redução dos episódios de agudização da asma e no número de internações hospitalares.  [...]embora ambos tenham efetividade superior ao tratamento disponível no SUS, eles são mais onerosos, resultando em RCEI positiva (R$ 83.151,91 para benralizumabe e de R$ 18.910,74 para mepolizumabe por episódio de exacerbação com necessidade de hospitalização evitado)⁵. O documento técnico foi encaminhado ao então Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde do Ministério da Saúde, que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 22/2021, no Diário Oficial da União (DOU) nº 103, de 02/06/2021, Seção 1, pág. 118.

O que a literatura científica relata sobre o uso dessa tecnologia para asma eosinófila?
Park et al (2016)⁶ publicaram um ensaio clínico de fase 2a, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, cujo objetivo principal foi avaliar o efeito do benralizumabe nas exacerbações em adultos com asma eosinofílica com mau controle e que estivessem utilizando uma dose média/alta de corticoide inalatório e β2-agonista de longa duração (LABA). A Taxa de Exacerbação Anual (TEA) foi reduzida em 33%, 45% e 36% em relação ao grupo placebo quando tratados com 2 mg, 20 mg ou 100 mg de benralizumabe, respectivamente. No subgrupo com contagem de eosinófilos no sangue ≥ 300 células/mL, a exacerbação foi reduzida em 61%, 61% e 40% em relação ao grupo placebo com os tratamentos de 2 mg, 20 mg ou 100 mg de benralizumabe, respectivamente. O tempo médio para a primeira exacerbação da asma foi de 152 dias no grupo placebo, 204 dias no grupo 2 mg, 281 dias no grupo 20 mg e ‘não-aplicável’ no grupo de 100 mg. O escore médio do Asthma Control Questionnaire - 6 (ACQ-6) diminuiu mais rapidamente nos grupos benralizumabe comparado ao placebo. A redução média do escore, indicada por um decréscimo ≥ 0,5 foi observada a partir da semana 8 em diante no grupo 2 mg e da semana 4 nos grupos usando 20 mg e 100 mg. Foram relatados eventos adversos em mais de 90% dos pacientes avaliados. Os efeitos adversos que ocorreram em 30% ou mais dos sujeitos no grupo benralizumabe foram nasofaringite, reação no local da injeção e infecção de via aérea superior. Nasofaringite e infecção do trato respiratório superior foram reportadas em mais de 30% dos indivíduos no grupo placebo.  

O estudo SIROCCO, de Bleecker et al (2016)⁷ avaliou pacientes com asma eosinofílica que apresentavam uma taxa ≥ 300 eosinófilos/mL. Trata-se de um ensaio com três grupos controlados por placebo, dois grupos utilizaram o benralizumabe 30 mg, um a cada quatro semanas (Q4W) outro a cada oito semanas (Q8W- sendo as primeiras três doses a cada quatro semanas). O desfecho primário foi a TEA. Os dois regimes de dosagem de benralizumabe diminuíram significativamente a TEA da asma em comparação com o placebo na semana 48. Para o grupo Q4W, a razão de taxas versus placebo foi de 0,55 (IC de 95%: 0,42 a 0,71; p < 0,0001) e para o grupo Q8W foi 0,49 (IC de 95%: 0,37 a 0,64; p < 0,0001). Os sintomas da asma foram melhorados pelo regime Q8W (diferenças médias dos mínimos quadrados – DMMQ – 0,25; IC de 95%: – 0,45 a –0,06), mas não pelo regime Q4W (DMMQ – 0,08; IC de 95%: - 0,27 a 0,12). Foi observada uma melhora na qualidade de vida no benralizumabe Q8W em comparação ao placebo na pontuação do Asma Quality of Life Questionnaire - AQLQ(S)+12, uma melhora média de 0,30 (IC de 95%: 0,10 a 0,50; p = 0,0036), porém os resultados para o benralizumabe Q4W não foram significativos (p = 0,0811). O grupo que utilizou benralizumabe Q8W teve uma redução nas exacerbações de asma associadas às idas a emergências ou internações hospitalares; a razão das taxas foi 0,37 (IC de 95%: 0,20 a 0,67; p = 0,0010), já para o grupo Q4W estes valores foram 0,61 (0,37 a 1,01; p = 0,0529). Ambos os regimes posológicos melhoraram a função pulmonar avaliada pelo Volume Expiratório Forçado no Primeiro Segundo (VEF1) nos pacientes na semana 48 (quando comparados com o valor basal) em relação àqueles do grupo placebo, a alteração encontrada foi: grupo Q4W 0,106 L (IC de 95%: 0,016 a 0,196; p = 0,0215) e grupo Q8W 0,159 L (IC de 95%: 0,068 a 0,249; p = 0,0006). A porcentagem dos eventos adversos durante o período de tratamento foi semelhante em pacientes que receberam benralizumabe n = 574 de 797 (72%) ou placebo n = 311 de 407 (76%). Os eventos adversos mais comuns em pacientes tratados com benralizumabe foram piora da asma n = 105 (13%), nasofaringite n = 93 (12%) e infecção de via aérea superior n = 76 (10%). Os efeitos adversos graves foram também semelhantes nos pacientes que receberam benralizumabe n = 99 (12%) ou placebo n = 55 (14%). O efeito grave mais frequente em todos os grupos de pacientes foi a piora da asma n = 31 (8%) no grupo placebo versus n = 22 (5%) no benralizumabe Grupo Q4W versus n = 24 (6%) no grupo benralizumabe Q8W.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Portaria Conjunta nº 14, de 24 de agosto de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Asma. [portaria na internet]. Diário Oficial da União 27 de agosto de 2021.

² Nucala. [Bula]. Brasil: GlaxoSmithKline do Brasil Ltda.

³ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 24 jul 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

⁴ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [Acesso em 24 jul 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/20220128_rename_2022.pdf.

⁵ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 613, de maio 2021. Benralizumabe e mepolizumabe no tratamento da asma eosinofílica grave refratária em pacientes com idade de 18 anos ou mais. [Acesso em 24 jul 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/2021/20210602_relatorio_613_benralizumabe_mepolizumabe_asma_grave_p_22.pdf.   

⁶ Park H-S, Kim M-K, Imai N, Nakanishi T, Adachi M, Ohta K, et al. A Phase 2a Study of Benralizumab for Patients with Eosinophilic Asthma in South Korea and Japan. Int Arch Allergy Immunol. 2016;169(3):135–45.

⁷ Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, Papi A, Weinstein SF, Barker P, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β(2)-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet (London, England). 2016 Oct;388(10056):2115–27.

O que é doença de Fabry?
A doença de Fabry é uma condição genética rara em que a enzima lisossômica α-galactosidase A (αGal-A) apresenta atividade reduzida ou ausente, causando o acúmulo dos substratos da enzima no organismo, principalmente na forma de globotriaosilceramida (GL-3 ou Gb3). O acúmulo da Gb3 pode ocorrer em qualquer célula, provocando danos e sintomas diversos, mas principalmente relacionados aos sistemas nervoso, renal, cardíaco e gastrointestinal. Os sinais e sintomas do tipo clássico da doença aparecem ainda na infância, incluindo angioqueratomas, dores neuropáticas, dores abdominais e dores nas extremidades, redução do suor (hipoidrose ou anidrose), baixa tolerância ao calor ou frio, diarreia e disfunção intestinal. Na vida adulta, a evolução da doença pode acarretar insuficiência renal e cardíaca, sendo responsáveis pela morbidade e redução da expectativa de vida dos pacientes. Em decorrência tanto das alterações físicas quanto suas repercussões psicológicas, pacientes com doença de Fabry apresentam importante impacto negativo em sua qualidade de vida. O gene da αGAL-A localiza-se no cromossomo X, afetando homens e mulheres de formas e graus diferentes. Homens que não apresentam atividade da enzima αGal-A são classificados como do tipo clássico da doença, enquanto homens com atividade residual da enzima são considerados não-clássicos, atípicos ou de início tardio. A apresentação da doença em mulheres assemelha-se ao fenótipo masculino de início tardio, com sintomas e implicações fisiológicas mais brandas. A prevalência média da doença de Fabry é estimada em 1 a cada 100.000 pessoas, embora estudos de triagem neonatal tenham encontrado prevalências de até 1 em cada 1.500 homens. Não há informações de prevalência da doença de Fabry no Brasil. O diagnóstico é feito por meio da mensuração da atividade da enzima αGal-A no plasma em pacientes do sexo masculino e por meio de genotipagem em pacientes do sexo feminino. No âmbito do SUS, o diagnóstico é realizado por meio de procedimentos para identificação de erros inatos do metabolismo. Estudos demonstram que os pacientes são diagnosticados normalmente após os 30 anos de idade e eventos renais, cardiovasculares e cerebrovasculares ocorreram nesses pacientes nas idades médias de 37, 47 e 44 anos, respectivamente, na ausência de terapia de reposição enzimática (TRE)¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar doença de Fabry?
Não. Atualmente, no âmbito do SUS, não há uma estratégia específica para o tratamento da doença de Fabry. Todavia, em acordo com a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras (Portaria GM/MS nº 199², de 30 de janeiro de 2014), que objetivou estabelecer critérios e prioridades para a elaboração de PCDT em Doenças Raras no SUS, está incluída a elaboração de PCDT para a doença de Fabry. Dessa forma, após reunião de escopo, e após análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde – Conitec, de tecnologias medicamentosas para tratamento da doença de Fabry, foram propostas as Diretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Doença de Fabry. As referidas Diretrizes foram apresentadas na 5ª Reunião Extraordinária³ da Comissão, realizada nos dias 12 e 13 de maio de 2021 e os membros presentes deliberaram preliminarmente que o tema fosse encaminhado para consulta pública com parecer favorável à aprovação das Diretrizes. O objetivo do documento é fornecer subsídios para a equipe de saúde para o gerenciamento da doença de Fabry, desde o diagnóstico, tratamento e monitoramento da doença no SUS e para o apoio aos pacientes com o diagnóstico e seus cuidadores.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. A beta-agalsidase, sob o nome comercial Fabrazyme®, é indicada para o uso no tratamento de longo prazo da reposição enzimática em pacientes com diagnóstico confirmado de doença de Fabry e foi registrado pela Anvisa em abril de 2005⁴.

Possui biossimilar?
Não⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Fabrazyme® 35mg – Pó liofilizado para solução injetável.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED⁵ de 11/05/2021.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁶, em 24/05/2021.

Quanto custa o tratamento com Beta-agalsidase?
Para a TRE com beta-agalsidase, a dose recomendada em bula é de 1,0mg do medicamento por quilo de peso corporal, o que representa 70mg (2 frascos) para um indivíduo com peso médio de 70Kg administrado a cada 2 semanas como uma infusão intravenosa (IV). O custo estimado por aplicação foi de R$ 27.823,58 e o custo mensal de R$ 55.647,16. Os valores foram calculados considerando-se o Preço Fábrica (PF) estabelecido pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e a alíquota de 18% em relação ao ICMS do medicamento de referência Fabrazyme®, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa⁵.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar doença de Fabry?
Não. Conforme já informado, atualmente, no âmbito do SUS, não há uma estratégia específica para o tratamento da doença de Fabry. Todavia, as Diretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Doença de Fabry foram apresentadas na 5ª Reunião Extraordinária³ da Comissão, realizada nos dias 12 e 13 de maio de 2021 e os membros presentes deliberaram preliminarmente que o tema fosse encaminhado para consulta pública com parecer favorável à aprovação das Diretrizes. A consulta pública ficará aberta por 20 dias, permitida a redução para 10 dias em caso de urgência na análise da matéria, conforme dispõe do Decreto nº 7.646/2011⁷. Após o período da consulta pública, as contribuições recebidas da sociedade serão compiladas e o tema retornará ao Plenário da Conitec para emissão de parecer conclusivo. A decisão final é dada pelo Secretário da SCTIE/MS.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou a beta-agalsidase para o tratamento da doença de Fabry em 2 momentos distintos. Primeiramente a beta-agalsidase foi avaliada em 2018 para tratamento da doença de Fabry. Durante a 70ª reunião ordinária, realizada no dia 29 de agosto de 2018, os membros da Comissão deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação no SUS do alfagalsidase e beta-agalsidase como terapia de reposição enzimática na doença de Fabry¹. O documento técnico foi encaminhado ao Secretário da SCTIE/MS, que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 76/2018, no Diário Oficial da União (DOU) nº 241, de 17/12/2018, Seção 1, pág. 76. Em 2020, a beta-agalsidase foi novamente avaliada pela Conitec para tratamento da doença de Fabry. Durante a 91ª reunião ordinária, realizada no dia 08 de outubro de 2020, os membros da Comissão deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação no SUS do medicamento alfagalsidase para terapia crônica de reposição enzimática em pacientes acima de 7 anos com diagnóstico confirmado de doença de Fabry e do medicamento beta-agalsidase para tratamento de longo prazo da reposição enzimática em pacientes acima de 16 anos com diagnóstico confirmado de Doença de Fabry, devido a: 1) não comprovação de interrupção da progressão da doença, 2) evidências limitadas quanto ao número de pacientes incluídos nos estudos clínicos comparativos, 3) evidências limitadas quanto ao tempo de acompanhamento dos pacientes nos estudos comparativos, 4) elevado impacto orçamentário que a incorporação representaria ao SUS¹. O documento técnico foi encaminhado ao Secretário da SCTIE/MS, que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 56/2020, no DOU nº 224, de 24/11/2020, Seção 1, pág. 65.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
As evidências para beta-agalsidase em pacientes com idade superior a 16 anos com doença de Fabry são baseadas em dois ensaios clínicos randomizados (ECR), quais sejam, os estudos de Eng (2001) e Banikazemi (2007). Os ECR, duplo-cegos, controlados por placebo, incluíram em conjunto 140 pacientes, sendo 12 do sexo feminino. Oitenta pacientes receberam beta-agalsidase 1mg/kg intravenosa a cada duas semanas e 60 pacientes receberam placebo. O estudo de Eng (2021) incluiu apenas pacientes com fenótipo clássico da doença de Fabry e teve acompanhamento de 20 semanas. O estudo de Banikazemi (2007) não forneceu informações sobre o fenótipo dos pacientes incluídos e o acompanhamento ocorreu por até 35 meses. O desfecho de sobrevida não foi mensurado pelos estudos incluídos. A qualidade de vida foi mensurada no estudo de Eng (2001) por meio do instrumento SF-36 que trata-se de um instrumento genérico para avaliação da qualidade de vida que contém 36 itens de avaliação de aspectos sobre: capacidade funcional, aspectos físicos, dor, estado geral da saúde, vitalidade, aspectos sociais, aspectos emocionais e saúde mental. Após 20 semanas de acompanhamento, os autores relataram que o grupo que recebeu beta-agalsidase apresentou melhora significativa nos componentes físico e emocional, enquanto os pacientes do grupo placebo tiveram melhora significativa nos componentes físico e dor. O instrumento original apresenta um escore de 0 a 100, com valores maiores representando melhor estado de saúde. Entretanto, a publicação de Eng (2001) não apresentou os resultados na forma de escore único, permitindo inferir que não foi identificada diferença entre os grupos. O desfecho de dor foi mensurado em ambos os estudos, por meio de instrumentos diferentes: McGill Pain Questionnaire que avalia, além da intensidade, as qualidades sensoriais, afetivas e avaliativas da dor, e o Brief Pain Inventory que avalia, adicionalmente, a interferência da dor na funcionalidade dos pacientes. Nos dois estudos não foi identificada diferença entre os grupos, em 20 semanas ou 24 meses de acompanhamento. Na avaliação da função renal, Eng e colaboradores (2001) não identificaram diferença na filtração glomerular após 20 semanas de acompanhamento. Com 35 meses de acompanhamento, e considerando os resultados obtidos na análise por intenção de tratar, Banikazemi (2007) também indicaram que não houve alteração no nível médio de creatinina sérica, filtração glomerular e proteinúria entre a avaliação inicial e a final nos dois grupos de tratamento. De forma semelhante, não foi identificada diferença entre os grupos para a ocorrência de desfechos cardíacos, como arritmia, angina e infarto do miocárdio, e cerebrovasculares, como AVC e ataque isquêmico transitório. Todos os desfechos de eficácia apresentaram evidência com certeza moderada devido à imprecisão de acordo com a metodologia GRADE. Os desfechos de segurança foram avaliados para a beta-agalsidase ao longo de 35 meses de acompanhamento, sem diferença entre os grupos para ocorrência de óbitos (OR 1,22; IC 95% 0,10 – 14,09) e eventos adversos graves (OR 1,14; IC 95% 0,44 – 2,95). Os desfechos de segurança também foram classificados com certeza moderada da evidência devido à imprecisão¹.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação n°. 574, de out 2020. Alfagalsidase e Beta-agalsidase para o tratamento da Doença de Fabry. [Acesso em 24 mai 2021]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2020/Relatorio_Alfagalsidase_Betagalsidase_Doenca_de_Fabry_574_2020.pdf.
² Brasil. Ministério da Saúde. Gabinete do Ministro. Portaria nº 199, de 30 de janeiro de 2014. [Acesso em 24 mai 2021]. Disponível em:
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/gm/2014/prt0199_30_01_2014.html.
³ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Pauta – 5ª Reunião Extraordinária da Conitec. [Acesso em 24 mai 2021]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Reuniao_Conitec/2021/20210513_Pauta_5_Extraordinaria_Pos.pdf.
⁴ Fabrazyme. [Bula]. Irlanda. Genzyme Ireland Ltd – Waterford, Irlanda.
⁵ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 24 mai 2021]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos/arquivos/lista_conformidade_gov_20210508_083345464_v3.pdf.
⁶ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2020. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [Acesso em 24 mai 2021]. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/relacao_medicamentos_rename_2020.pdf.
⁷ Brasil. Presidência da República. Casa Civil. Subchefia para Assuntos Jurídicos. Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011. Dispõe sobre a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde e sobre o processo administrativo para incorporação, exclusão e alteração de tecnologias em saúde pelo Sistema Único de Saúde - SUS, e dá outras providências. [Acesso em 24 mai 2021]. Disponível em: http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_ato2011-2014/2011/decreto/d7646.htm.

O que é Esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR)?
A esclerose múltipla (EM) é uma doença crônica que afeta o sistema nervoso central, danificando o tecido que protege as células nervosas, chamado bainha de mielina, por meio de reações inflamatórias autoimunes¹. A EM pode ser classificada de quatro formas: remitente-recorrente (EMRR), primariamente progressiva (EMPP), primariamente progressiva com surto (EMPP com surto) e secundariamente progressiva (EMSP). A forma mais comum da doença é a remitente-recorrente, que compreende cerca de 85 % dos casos de EM. Caracteriza-se por exacerbações seguidas por um grau variável de melhora do déficit neurológico, podendo ser completa ou evoluir com uma disfunção sintomática residual. Cerca de 50% das pessoas com EMRR irá desenvolver EMSP dentro de 10 anos de diagnóstico. Surtos e ataques agudos são as manifestações mais comuns. Os sintomas mais comuns são neurite óptica, paresia ou parestesia de membros, disfunções da coordenação motora e equilíbrio, mielites, disfunções esfincterianas e disfunções cognitivo-comportamentais, de forma isolada ou em combinação. A identificação da doença no início e o direcionamento imediato para o atendimento especializado dá à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos^2. Afeta principalmente pessoas jovens entre 20 e 50 anos, sendo mais comum em mulheres e em pessoas brancas. Segundo a Federação Internacional de Esclerose Múltipla, a doença atinge 2,3 milhões de pessoas em todo o mundo. A prevalência média global é de 33 casos por 100.000 habitantes variando muito entre os países. No Brasil, uma revisão sistemática mostrou uma prevalência variando de 1,36 por 100 mil habitantes na região nordeste a 27,2 por 100 mil na região sul, com uma prevalência média de 8,69 por 100 mil habitantes¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR)?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Esclerose Múltipla. Este documento inclui critérios de diagnóstico, de inclusão e exclusão, casos especiais, tratamento, monitorização da doença e mecanismos de regulação, de controle e de avaliação pelo gestor, dentro do SUS².

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. A betainterferona 1a possui indicação em bula para o tratamento ambulatorial de pacientes com EMRR, caracterizada por no mínimo duas crises recorrentes de disfunção neurológica (surtos) nos últimos 3 anos, sem evidência de progressão contínua entre os surtos. Também é indicado para o tratamento de pacientes que tenham experimentado um único evento desmielinizante associado a um processo inflamatório ativo, grave o suficiente para justificar o tratamento com corticosteroides intravenosos, caso tenham sido excluídos os diagnósticos alternativos e apresentem um risco elevado de desenvolver EM clinicamente definida³.

Possui biossimilar?
Sim⁴.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Avonex® - Solução Injetável – 30 mcg/0,5 mL – caneta preenchida. Embalagem com 4 canetas.
Rebif® - Solução injetável – 22 µg/0,5 mL e 44 µg/0,5 mL – seringa preenchida. Embalagem com 12 seringas.
Betainterferona 1a (biológico produzido pela Fiocruz) - Solução injetável – 22 µg/0,5 mL e 44 µg/0,5 mL – seringa preenchida. Embalagem com 12 seringas⁵.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED4 de 28/09/2020.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Sim, de acordo com consulta realizada à Rename⁶, em 28/09/2020.

Quanto custa o tratamento com Betainterferona 1a?
Visto que existem diversos registros referentes à betainterferona 1a na Anvisa, foi calculado o valor do tratamento com o medicamento de referência Avonex® 30 mcg/0,5 mL (solução injetável). Considerando a dose recomendada em bula de 30 mcg, administrada por via intramuscular, uma vez por semana (esta dose corresponde ao conteúdo de uma caneta com a seringa preenchida com 0,5 mL de solução injetável), o custo mensal estimado para tratamento com betainterferona 1a para esclerose múltipla remitente recorrente foi de R$ 4.671,00. O valor foi calculado de acordo com o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMVG) e a alíquota de 18% em relação ao ICMS do medicamento de Avonex®, do laboratório Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda, segunda a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa⁵.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR)?
Sim, de acordo com o PCDT da esclerose múltipla², são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por um ou mais dos três entes federativos (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou o uso de betainterferonas (betainterferona 1a e betainterferona 1b) no tratamento da EMRR. Durante a 45ª reunião ordinária, realizada no dia 4 de maio de 2016, os membros da Comissão recomendaram a restrição de uso da betainterferona 1a 30 mcg (6.000.000 UI) no tratamento desta condição clínica⁷. Os documentos técnicos foram encaminhados ao Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE/MS), que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 27/2016, no Diário Oficial da União (DOU) nº 130, de 08/07/2016, Seção 1, pág. 35. Porém, essa portaria foi revogada mediante publicação da Portaria SCTIE/MS nº 44/2017, no Diário Oficial da União (DOU) nº 202, de 20/10/2017, Seção 1, pág. 176.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Revisão sistemática da Cochrane com foco nos desfechos relacionados à frequência de recaídas (surtos) analisou os resultados de diversos medicamentos utilizados para tratamento da esclerose múltipla. Para a comparação entre Rebif® e Avonex®, foram encontrados poucos estudos, considerados heterogêneos e com resultados imprecisos. Na comparação entre Betaferon® 250 mcg e Avonex® 30 mcg, o primeiro foi estatisticamente superior nos resultados, já que a proporção livre de recaída em 2 anos no grupo Avonex® foi de 36% (33/92), enquanto no Betaferon®, foi de 51% (49/96) (RR 0,76 (0,59 a 0,99), redução de risco absoluto 15%). Não houve diferença nos resultados entre Betaferon® e Rebif®, portanto, eles foram considerados semelhantes⁸. A partir de todos os estudos identificados, foi também elaborada uma comparação indireta dessas tecnologias por meio do método MTC (Mixed Treatment Comparison). Após sucessivas simulações no modelo proposto, foram evidenciadas as seguintes probabilidades de “ser o melhor tratamento”: 44,66% com o glatirâmer; 33,7% com o Betaferon®; 21,62% com o Rebif® e 0,00025% com o Avonex®. Observa-se que as evidências disponíveis, embora apresentem uma qualidade moderada, refletem uma tendência de inferioridade do Avonex® em relação ao Rebif® e ao Betaferon® em termos de frequência de surtos na EMRR⁹.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação n°. 447, de abr 2019. Ocrelizumabe para o tratamento de formas recorrentes de Esclerose Múltipla. [Acesso em 11 set 2020]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2019/Relatorio_Ocrelizumabe_EMRR_447.pdf.
² Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Portaria Conjunta nº 7, de 3 de julho de 2019. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose Múltipla. [portaria na internet]. Diário Oficial da União 11 jul 2019 [acesso em 11 set 2020]; Seção 1, (132). Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/PCDT-Esclerose-Mltipla.pdf.
³ Avonex. [Bula]. Alemanha: Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG.
⁴ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Consultas. [acesso em 28 set 2020]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351176509200758/?substancia=23047.
⁵ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [acesso em 28 set 2020]. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/6015130/LISTA_CONFORMIDADE_GOV_2020_09_v3.pdf/234bb4d0-934d-4c3a-9443-ff52df041f8c.
⁶ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2020. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [acesso em 28 set 2020]. Disponível em:  http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/relacao_medicamentos_rename_2020.pdf.
⁷ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação n°. 261, de jul 2016. Betainterferonas no tratamento da esclerose múltipla remitenterecorrente (EMRR). [Acesso em 28 set 2020]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2016/Relatorio_Betainterferonas_EscleroseMultipla_final.pdf.
⁸ Filippini G, Del Giovane C, Vacchi L, D’Amico R, Di Pietrantonj C, Beecher D, et al. Immunomodulators and immunosuppressants for multiple sclerosis: a network metaanalysis. In: Filippini G, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2013. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD008933.pub2.
⁹ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação n°. 261, de jul 2016. Betainterferonas no tratamento da esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR). [Acesso em 29 set 2020]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2016/Relatorio_Betainterferonas_EscleroseMultipla_final.pdf.

O que é Câncer de Colo de Útero?
O câncer de colo de útero (também chamado de câncer cervical) é o quarto mais comum em mulheres e o terceiro mais comum no Brasil¹. As principais causas deste câncer são infecções persistentes por alguns tipos do Papilomavírus Humano (HPV)². Atualmente, são reconhecidos 13 tipos de HPV como oncogênicos pela International Agency for Research on Cancer (IARC), com destaque para 16 e 18 responsáveis por cerca de 70% dos casos de câncer¹. As infecções por estes agentes são frequentes e, geralmente, não causam doença. Entretanto, em alguns casos, podem ocorrer alterações celulares com consequente evolução para o câncer. Essas alterações podem ser facilmente detectadas a partir do exame preventivo, também conhecido como Papanicolaou³.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Câncer de Colo de Útero?
Sim. O SUS oferece uma estratégia de cuidado que pode ser verificada no Caderno de Atenção Básica n° 13 de Controle dos Cânceres do Colo do Útero e da Mama (http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/controle_canceres_colo_utero_2013.pdf)⁴.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O bevacizumabe em combinação com paclitaxel e cisplatina ou paclitaxel e topotecana é indicado para o tratamento de câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático. Também é indicado, quando associado a outras quimioterapias, para câncer de colorretal metastático, câncer de pulmão (de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente), câncer de mama metastático, câncer de células renais metastático, câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Avastin® – 25 mg/mL – solução injetável - frasco com 4ml e 16ml.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 15/05/2018.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Sim.

Quanto custa o tratamento com Bevacizumabe?
A dose recomendada em bula é de 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas por infusão intravenosa. Considerando que esta dosagem será de acordo com cada paciente, sabe-se que o custo estimado para uma dose de 25mg/mL é de R$ 1.081,45. Este custo foi calculado analisando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo ANVISA⁶.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Câncer de Colo de Útero?
Sim. Esclarece-se que para o tratamento de câncer no Sistema Único de Saúde, não há uma lista específica de medicamentos, vez que o cuidado ao paciente deve ser feito de forma integral nas Unidades de Alta Complexidade em Oncologia – UNACON ou Centros de Alta Complexidade em Oncologia – CACON. Nesses estabelecimentos de saúde, o fornecimento de medicamentos é feito via autorização de procedimento de alta complexidade (APAC), conforme os procedimentos tabelados. Assim, esses hospitais habilitados como UNACON ou CACON devem oferecer assistência especializada e integral ao paciente com câncer, atuando no diagnóstico e tratamento do paciente.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a CONITEC avaliou o bevacizumabe para tratamento de câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático na reunião do dia 06 de outubro de 2016, e após a consulta pública nº 34, realizada entre os dias 25/10/2016 e 14/11/2016, os membros dessa Comissão recomendaram a sua não incorporação⁷. O Plenário considerou em sua decisão a baixa qualidade das evidências encontradas e a desproporcionalidade entre o valor terapêutico adicional do medicamento e o preço proposto para a sua incorporação⁸.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Ensaio Clínico Randomizado de Fase III, aberto, multicêntrico, ocorrido nos Estados Unidos e Espanha, avaliou a eficácia e a segurança do bevacizumabe no tratamento de câncer do colo de útero persistente, recorrente ou metastático. O total das participantes de pesquisam foram 425 mulheres, as quais foram randomizadas para um dos quatro grupos de intervenção, administrados em intervalos de 21 dias: (i) cisplatina (50 mg/m² de superfície corporal) + paclitaxel (135 ou 175 mg/m² de superfície corporal) - 114 mulheres; (ii) topotecano (0,75mg/m² de superfície corporal) + paclitaxel - 111 mulheres; (iii) bevacizumabe (15 mg/Kg) + cisplatina + paclitaxel - 115 mulheres; e (iv) bevacizumabe + topotecano + paclitaxel - 112 mulheres. Este estudo demonstrou ganho mediano de 3,2 meses de sobrevida com a adição de bevacizumabe à quimioterapia com cisplatina e paclitaxel quando comparada com essa quimioterapia combinada sem o agente biológico. Foi observada maior ocorrência de eventos adversos com o uso de bevacizumabe, entretanto esse resultado parece não impactar na piora da qualidade de vida^8,9.

Referências bibliográficas
¹INCA - NSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER. Estimativa 2016 – Incidência de Câncer no Brasil. Disponível. 2016a: http://www.inca.gov.br/estimativa/2016/tabelaestados.asp. Acesso: 28/05/2018
²SOUZA A.F; COSTA L.H.R. Conhecimento de Mulheres sobre HPV e Câncer do Colo do Útero após Consulta de Enfermagem. Revista Brasileira de Cancerologia 2015; 61(4): 343-35
³SANTOS A.C.S; VARELA C.D.S. Prevenção do Câncer de Colo Uterino - Motivos que Influenciam a Não Realização do exame de papanicolaou. Revista Enfermagem Contemporânea. 2015 Jul./Dez.;4(2):179-188.
⁴BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Caderno de Atenção Básica nº 13. CONTROLE DOS CÂNCERES DO COLO DO ÚTERO E DA MAMA. Disponível em: http://189.28.128.100/dab/docs/portaldab/publicacoes/cab13.pdf.pdf Acesso em: 28/05/2018.
⁵BEVACIZUMABE. Bula de medicamento. Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Farm. Resp.: Tatiana Tsiomis Díaz. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=21231622016&pIdAnexo=3769288 Acesso em 29/05/2018.
⁶Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 29/05/2018.
⁷BRASIL. Ministério da Saúde. PORTARIA Nº 6, DE 31 DE JANEIRO DE 2017. Torna pública a decisão de não incorporar o bevacizumabe para o tratamento de câncer de colo de útero persistente, recorrente ou metastático no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Brasília, Ministério da Saúde, 2017.Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2017/RELATORIO_Bevacizumabe_Cancer_ColodeUtero_FINAL_242_2017.pdf. Acesso em 29/05/2018.
⁸PENSON, R. T et al. Bevacizumab for advanced cervical cancer: patient-reported outcomes of a randomized, phase 3 trial (NRG Oncologiy-Gynecologic Group protocol 240). The Lancet. v.16, p.301-311, 2015
⁹TEWARI, K. S et al. Improved Survival with bevacizumab in advanced cervical câncer. The New England Journal of Medicine. v.8, n.380, p.734-743, 2014a.

O que é Deficiência de biotinidase?
A deficiência de biotinidase (DB) é um erro inato do metabolismo, no qual a biotina não pode ser liberada nem utilizada apropriadamente pelo organismo. Dessa forma, pacientes com esta deficiência são incapazes de utilizar a própria biotina endógena ou de usar a biotina ligada às proteínas advindas da dieta, consequentemente, a biotina é perdida na urina, parcial ou totalmente. A biotina possui funções importantes no que se refere ao crescimento e ao reparo de vários tecidos do corpo humano, principalmente o nervoso. Dessa forma, ela influencia no reparo das células nervosas eventualmente danificadas, no desenvolvimento das funções nervosas cerebrais e periféricas, assim como da pele, olhos, unhas, cabelos e no bom funcionamento do sistema imunológico. Os indivíduos que convivem com a deficiência de biotinidase podem apresentar grande variabilidade de manifestações clínicas da doença, com marcante variação intra e interpessoal. Por ser uma deficiência metabólica congênita, geralmente os primeiros sinais da DB podem ser notados já nas primeiras semanas de vida, porém sintomas neurológicos discretos podem ocorrer mais cedo, ainda no período neonatal. Algumas crianças, no entanto, podem não desenvolver sintomas até a adolescência. As manifestações neurológicas iniciais mais frequentes são hipotonia muscular, letargia, crises convulsivas mioclônicas. Alopécia e infecções também são frequentes, assim como problemas de visão em vários graus¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Deficiência de biotinidase?
Sim. O SUS oferta tratamento para a deficiência de biotinidase de acordo com os critérios estabelecidos no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para Deficiência de Biotinidase, que especifica o diagnóstico e o tratamento adequado, garantindo o cuidado continuado ao paciente¹.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim². O medicamento biotina possui registro na Anvisa com as seguintes indicações: tratamento da síndrome das unhas frágeis e tratamento da deficiência de biotinidase (DB).

Possui genérico?
Não.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Untral® - 2,5 mg, cápsula dura. Embalagem com 30, 60 e 90 cápsulas.
*Medicamento disponível no mercado de acordo com a lista CMED de 14/11/2019³ e bula eletrônica da Anvisa.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 27/11/2019.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Sim. Biotina consta na RENAME 2018⁴.

Quanto custa o tratamento com Biotina?
O regime de dosagem recomendado em bula da biotina é de 5 mg/dia como dose inicial (independentemente do peso corporal) para todos os pacientes com diagnóstico de DB leve e de 10 mg/dia (independentemente do peso corporal) para todos os pacientes com diagnóstico de DB grave. Casos suspeitos devem iniciar com 10mg/dia.Considerando a dose de 5mg/dia e 10 mg/dia, o custo estimado mensal foi de R$211,67 e R$423,34, respectivamente.O custo foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo a ANVISA.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Deficiência de biotinidase?
Sim. O SUS disponibiliza a terapia nutricional, conforme exposto no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Deficiência de Biotinidase, que especifica o diagnóstico e o tratamento adequado, garantindo o cuidado continuado do paciente¹.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou a biotina para o tratamento da deficiência de biotinidase. Os membros do Plenário da Comissão, em julho de 2012, recomendaram a incorporação da biotina para o tratamento da deficiência de biotinidase no SUS, tendo sida oficialmente incorporada mediante aprovação do Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde em setembro de 2012⁵.
Mais informações em: http://conitec.gov.br

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Em 2003, Lászlo e colaboradores⁶ relataram a evolução clínica de 20 pacientes com DB (55% de DB grave) diagnosticados por triagem neonatal, no período de 1989 a 2001, sendo que todos os que se encontravam em tratamento com biotina permaneceram assintomáticos, havendo períodos de piora e remissão em 3 deles por não adesão ao tratamento. Em 2001, Möslinger e colaboradores⁷ publicaram um trabalho incluindo 30 pacientes provenientes do programa de triagem neonatal (18/30 com deficiência grave), sendo que os com atividade enzimática residual acima de 1% se mantiveram assintomáticos (n = 13) até a finalização do diagnóstico (em média 8 semanas). Os pacientes com DB grave tratados com biotina antes de 8 semanas de vida permaneceram assintomáticos até a última revisão clínica (idades entre 1,5-10 anos) e tiveram o escore de QI dentro da normalidade (variando de 85-114). Nos pacientes (n = 9) que atrasaram o início do tratamento ou que descontinuaram o tratamento, foram observados QI abaixo do normal e atraso na aquisição da fala. Posteriormente, em 2003, Möslinger e colaboradores⁸ publicaram novo trabalho descrevendo desfechos neuropsicológicos de 21 pacientes, dos quais 18 foram diagnosticados por triagem neonatal. Não há referência ao trabalho anterior (de 2001), mas há indícios claros de se tratar da mesma amostra. Os pacientes diagnosticados por triagem neonatal (n=18) tiveram o diagnóstico estabelecido entre 4-8 semanas de vida; os que iniciaram tratamento com biotina até a oitava semana de vida permaneceram clínica e neurologicamente assintomáticos até a última revisão dos autores (idades entre 2-12 anos), tendo escores de QI dentro da média (variando de 85-110,5). Em 3 (3/18) com descontinuação ou má adesão ao tratamento, houve documentação de redução do escore de QI abaixo do valor normal, reforçando não só a ideia de tratamento precoce como sua manutenção. Weber e colaboradores, em 2004⁹, descreveram os resultados do tratamento com biotina em pacientes com DB ainda assintomáticos (n=26) e sintomáticos (n=11). Nenhuma criança com deficiência grave de biotinidase detectada por triagem neonatal (n=26) e com tratamento iniciado no período pré-sintomático teve perda auditiva ou visual, atraso no desenvolvimento da fala e nas aquisições motoras. Entre as tratadas já sintomáticas, observou-se maior ocorrência de problemas visuais (p-valor < 0,001), problemas auditivos (p-valor=0,004) e atraso na aquisição da marcha (p-valor=0,002) e da fala (p-valor=0,022), quando comparadas às crianças assintomáticas que foram tratadas. Não houve diferença estatística na adaptação social ou problemas de comportamento entre crianças sintomáticas e assintomáticas. Do ponto de vista audiológico, Genc e colaboradores (2007)¹⁰, verificaram, em uma série de 20 pacientes com DB em tratamento com biotina (10 mg/dia), que os tempos de latência e limiares de resposta dos potenciais evocados auditivos foram significativamente maiores nos com diagnóstico tardio do que nos com diagnóstico no período pré-sintomático (p-valor<0,05), sendo que, em cerca de 65% dos pacientes que iniciaram o tratamento sintomáticos, já havia algum grau de perda auditiva.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Conitec. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Deficiência de Biotinidase (maio de 2019). http://conitec.gov.br/images/Protocolos/Relatrio-PCDT-Deficiencia-de-biotinidase.pdf. Acesso em: 27/11/2019.
² Brasil. Ministério da Saúde. Anvisa. Consulta a medicamentos registrados. http://portal.anvisa.gov.br/consulta-produtos-registrados. Acesso em: 27/11/2019.
³ Brasil. Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/2829072/LISTA_CONFORMIDADE_GOV_2019-11-14.pdf/db214bb0-c875-435b-bad0-806525f341b4. Acesso em 27/11/2019.
⁴ Brasil. Ministério da Saúde. RENAME – Relação Nacional de Medicamentos Essenciais. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/medicamentos_rename.pdf. Acesso em: 27/11/2019.
⁵ Brasil. Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias. Biotina para o tratamento da Deficiência de Biotinidase. Outubro/2012. Disponível em:
http://conitec.gov.br/images/Incorporados/Biotina-final.pdf. Acesso em: 27/11/2019.
⁶ László A, Schuler EA, Sallay E, Endreffy E, Somogyi C, Várkonyi A, et al. Neonatal screening for biotinidase deficiency in Hungary: clinical, biochemical and molecular studies. J Inherit Metab Dis. 2003;26(7):693-8.
⁷ Möslinger D, Stöckler-Ipsiroglu S, Scheibenreiter S, Tiefenthaler M, Mühl A, Seidl R, et al. Clinical and neuropsychological outcome in 33 patients with biotinidase deficiency ascertained by nationwide newborn screening and family studies in Austria. Eur J Pediatr. 2001;160(5):277-82.
⁸ Möslinger D, Mühl A, Suormala T, Baumgartner R, Stöckler-Ipsiroglu S. Molecular characterisation and neuropsychological outcome of 21 patients with profound biotinidase deficiency detected by newborn screening and family studies. Eur J Pediatr. 2003;162 Suppl 1:S46-9.
⁹ Weber P, Scholl S, Baumgartner ER. Outcome in patients with profound biotinidase deficiency: relevance of newborn screening. Dev Med Child Neurol. 2004;46(7):481-4
¹⁰ Genc GA, Sivri-Kalkanoglu HS, Dursun A, Aydin HI, Tokatli A, Sennaroglu L, et al. Audiologic findings in children with biotinidase deficiency in Turkey. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2007;71(2):333-9.

O que é Mieloma Múltiplo?
O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna de origem hematopoética, caracterizada pela proliferação clonal de plasmócitos na medula óssea, que, na maioria dos casos, secretam proteína monoclonal detectável no sangue ou urina, podendo levar à disfunção de órgãos. O MM é uma doença clonal de plasmócitos, que via de regra produzem em excesso um tipo específico de proteína relacionada à imunoglobulina humana, denominada proteína monoclonal (proteína-M), paraproteína ou pico-M¹. O MM é uma doença do idoso¹. Os principais fatores de risco para MM são idade, sexo, raça e histórico familiar. Em relação à idade, apenas 15% dos diagnósticos são realizados em pessoas com menos de 55 anos, enquanto mais de 60% dos diagnósticos acontecem em adultos com mais de 65 anos. Em relação ao sexo e à raça a incidência de MM é 1,5 vezes maior em homens do que em mulheres; 2 vezes maior em pessoas afro-americanas do que em caucasianas, enquanto asiáticos e nascidos nas ilhas do Pacífico Sul apresentam riscos menores. Em relação ao histório familiar há forte associação de risco entre parentes de primeiro grau, especialmente em homens e afro-americanos. No Brasil, dados do Observatório de Oncologia apontam uma mediana de idade destes pacientes de 63 anos, com variação de 18 a 100 anos². O MM é classicamente descrito como síndrome “CRAB”, acrônimo, do inglês, que resume as principais manifestações clínicas da doença: hipercalcemia (Calcium elevation), insuficiência renal (Renal failure), anemia (Anemia) e doença óssea (Bone disease). A doença é caracterizada pela proliferação descontrolada de plasmócitos, que pode causar sinais e sintomas localizados, de acordo com o sítio de proliferação (principalmente ossos), e sistêmicos, que ocorrem pelo excesso dessas células na corrente sanguínea. Cerca de 73% dos pacientes apresentam anemia ao diagnóstico, que está associada à fadiga em 32% dos casos. Outras manifestações observadas são dores ósseas (58%), perda de peso (28%), parestesia (5%) e febre (0,7%)². O diagnóstico do MM é baseado na detecção concomitante de proteína-M, infiltração por plasmócitos, e acometimento sistêmico, com Proteína-M detectada no plasma ou na urina (não há ponto de corte específico); infiltração por plasmócitos (mais de 10% de plasmócitos clonais em amostra de medula óssea ou detecção de plasmocitoma); e acometimento sistêmico apresentando hipercalcemia e/ou lesão renal e/ou anemia e/ou lesões osteolíticas e/ou critérios de agressividade (infiltração medular extrema, grande volume de cadeias leves séricas)³. A doença óssea pode se apresentar como dores osteomusculares, fraturas de fragilidade e sintomas neurológicos por lesões vertebrais. A alteração da função renal, causada pelo excesso de proteína-M e pela hipercalcemia, pode ocasionar oligúria e outros sintomas inespecíficos como náusea, fraqueza e sonolência. A disfunção de linfócitos B pode cursar com quadros infecciosos recorrentes. Já a síndrome de hiperviscosidade pode provocar sintomas relacionados à diminuição do fluxo sanguíneo para o sistema nervoso central e eventos tromboembólicos com consequentes tontura, confusão mental, ou sintomas específicos relacionados a um possível acidente vascular cerebral. A história clínica deve incluir antecedentes como infecção, doença crônica, exposição a substâncias carcinogênicas (solventes, herbicidas, inseticidas) e radiação, bem como imunossupressão e histórico familiar de MM².

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Mieloma Múltiplo?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada nas Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do Mieloma Múltiplo¹, publicado por meio da Portaria SAS/MS nº 708⁴, de 6 de agosto 2015. As Diretrizes estão em fase de atualização.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O bortezomibe foi registrado inicialmente na Anvisa em janeiro de 2005, sob o nome comercial de Velcade®. As indicações apresentadas em bula são em combinação com melfalana e prednisona para pacientes com MM que não receberam tratamento prévio e são impossibilitados de receberem tratamento com alta dose de quimioterapia e transplante de medula óssea; em combinação com dexametasona, ou com dexametasona e talidomida para pacientes com MM que não receberam tratamento prévio e que são elegíveis a receberem tratamento de indução com alta dose de quimioterapia com transplante de células-tronco hematopoiéticas; para pacientes que receberam pelo menos um tratamento anterior; e pode ser considerado o retratamento para pacientes com MM que haviam respondido previamente ao tratamento com bortezomibe, desde que se obedeça ao período mínimo de 6 meses entre o tratamento anterior e o início do retratamento⁵.

Possui genérico?
Sim⁶.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Verazo® - pó liofilizado para solução injetável com 1 mg;
Verazo® - pó liofilizado para solução injetável com 1,5 mg;
Velcade®, Bortyz®, Bozored®, Melocade®, Verazo®, Zomi® e bortezomibe** - pó liofilizado para solução injetável com 3,5 mg; e
Bormib®, Mibo®, Tovar®, Zomyle® e bortezomibe** - pó liofilizado para solução injetável ou para uso subcutâneo com 3,5 mg.

**Diversos fabricantes de medicamentos genéricos.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED05 de 04/06/2022.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁷, em 08/06/2022.

Quanto custa o tratamento com Bortezomibe?
A dose por paciente usual recomendada é de 1,3 mg/m²/dose de bortezomibe, de acordo com a bula⁵, e foi baseando em valores medianos de peso e altura da população brasileira que se chegou ao quantitative de 2,27 mg por dose. O esquema de administração, de acordo com a bula⁵, é de duas doses por semana durante as duas primeiras semanas do ciclo de 28 dias, fazendo 4 ciclos, e mais 2 ciclos adicionais em caso de resposta pelo menos parcial. Considerando o tratamento inicial (de um mês) com administração 2 vezes por semana durante 2 semanas (Dias 1, 4, 8 e 11), seguido por um período de repouso de 10 dias (Dias 12 a 21), o custo estimado para esse tratamento inicial foi de R$ 16.969,28 (dezesseis mil novecentos e sessenta e nove reais e vinte e oito centavos). Visto que existem diversos registros referentes ao bortezomibe na Anvisa, devido ao fato do fármaco ter medicamento de referência, genéricos, similares de várias marcas e produtores e apresentações diferentes, foi calculado o valor do tratamento com o medicamento de referência Velcade®. O valor foi calculado considerando o Preços Máximo de Venda ao Governo (PMVG) estabelecidos pela Anvisa e a alíquota de 18% em relação ao ICMS do Velcade®, na apresentação de pó liofilizado para solução injetável com 3,5 mg, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED/Anvisa)⁶.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Mieloma Múltiplo?
Sim. O SUS disponibiliza o tratamento para o mieloma múltiplo, conforme a DDT do Mieloma Múltiplo¹. Esclarece-se que para o tratamento de câncer no SUS, não há uma lista específica de medicamentos, vez que o cuidado ao paciente deve ser feito de forma integral nas Unidades de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) ou Centros de Alta Complexidade em Oncologia (CACON). Nesses estabelecimentos de saúde, o fornecimento de medicamentos é feito via autorização de procedimento de alta complexidade (APAC), conforme os procedimentos tabelados. Assim, esses hospitais habilitados como UNACON ou CACON devem oferecer assistência especializada e integral ao paciente com câncer, atuando no diagnóstico e tratamento do paciente, sendo ressarcidos pelo gestor federal quando da realização dessa assistência, inclusive farmacêutica, de acordo com valores pré-estabelecidos na Tabela de Procedimentos do SUS.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou o bortezomibe para o tratamento do mieloma múltiplo. Durante a 90ª reunião ordinária, realizada no dia 03 de setembro de 2020, os membros da Comissão recomendaram a incorporação ao SUS do bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, elegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas; para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo previamente tratados; e para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde e de acordo com a assistência oncológica no SUS. Os documentos técnicos foram encaminhados ao Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS), que ratificou as recomendaçãos e publicou as Portarias SCTIE/MS nº 43, 44 e 45/2020, no Diário Oficial da União (DOU) nº 198, de 28/09/2020, Seção 1, pág. 543.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Scott et al (2016)⁸ conduziram uma revisão sistemática e meta-análise com o objetivo de avaliar os efeitos do bortezomibe na sobrevida global (SG), sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta (RR), qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS), eventos adversos (EAs) e morte relacionada ao tratamento (TRD), para tanto pesquisou-se no MEDLINE, no Cochrane Central Register of Controlled Trials e no EMBASE (até 27 de janeiro de 2016), bem como anais de conferências e registros de ensaios clínicos randomizados controlados (ECRs). Foram identificados 16 ECRs relevantes envolvendo 5.626 pacientes e incluídos 12 estudos nas meta-análises, todos randomizados e abertos. Encontrou-se evidências de qualidade moderada de que o bortezomibe prolonga SG (quatro estudos, 1.586 pacientes; Peto OR 0,77, 95% CI 0,65 a 0,92) e SLP (cinco estudos, 1855 pacientes; Peto OR 0,65, 95% CI 0,57 a 0,74) da análise ensaios de bortezomibe versus sem bortezomibe com a mesma terapia de base em cada braço. Encontrou-se evidências de alta qualidade de que o bortezomibe prolonga a SG (cinco estudos, 2.532 pacientes; Peto OR 0,76, 95% CI 0,67 a 0,88), mas evidências de baixa qualidade para SLP (quatro estudos, 2.489 pacientes; Peto OR 0,67, 95% CI 0,61 a 0,75) da análise de ensaios de bortezomibe versus sem bortezomibe com terapia de base diferente em cada braço ou em comparação com outro(s) agente(s). Esta meta-análise descobriu que pacientes com mieloma que receberam bortezomibe se beneficiaram em termos de SG, SLP e taxa de resposta em comparação com aqueles que não receberam bortezomibe. Esse benefício foi observado em ensaios de bortezomibe versus sem bortezomibe com a mesma terapia de base e em estudos de bortezomibe versus sem bortezomibe com terapia de base diferente em cada braço ou em comparação com outro(s) agente(s). É necessária uma avaliação adicional dos inibidores de proteassoma mais recentes para verificar se esses agentes oferecem um perfil de risco-benefício aprimorado, enquanto mais estudos de QVRS também são necessários.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Portaria SAS/MS nº 708, de 6 de agosto 2015. Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Mieloma Múltiplo. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 7 ago 2015. Brasília: Ministério da Saúde, 2015. [Acesso em 08 junho 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/ddt_Mieloma-Multiplo.pdf.

² Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Consulta Pública SCTIE/MS nº 34, de 24 de maio de 2022. Proposta de Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Mieloma Múltiplo. [Acesso em 08 junho 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2022/20220526_DDT_Mieloma_Multiplo_CP.pdf.

³ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 559, de set 2020. Bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas. [Acesso em 8 junho 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2020/20200928_Relatorio_de_recomendacao_559_Bortezomibe_mieloma_inelegiveis.pdf.

⁴ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria Conjunta SAS/MS nº 708, de 6 de agosto 2015. Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Mieloma Múltiplo. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 7 ago 2015 [Acesso em 8 junho 2022]; Seção 1, (150). [Acesso em 8 junho 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2015/Portaria_SAS_708_2015.pdf.

⁵ Bortezomibe. [Bula]. Brasil: Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

⁶ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 8 junho 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

⁷ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [Acesso em 8 junho 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/20220128_RENAME_2022.pdf.

⁸ Scott K, Hayden PJ, Will A, Wheatley K, Coyne I. Bortezomib for the treatment of multiple myeloma. Cochrane Database Syst Rev. 2016;4:CD010816. Disponível em: https://core.ac.uk/reader/185494617?utm_source=linkout.

O que é Linfoma de Hodgkin?
Linfoma de Hodgkin (LH) é uma neoplasia incomum envolvendo nódulos linfáticos e o sistema linfático. A classificação da OMS divide LH em 2 tipos principais: o Linfoma de Hodgkin clássico (LHC) e o Linfoma de Hodgkin de linfócitos predominantes nodulares (LHLPN)¹. O LH tem baixa prevalência, correspondendo a aproximadamente 1% de todas as neoplasias e ocorre mais em homens do que em mulheres. A doença pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais comum por volta dos 25 e 80 anos. No LHC, que corresponde a mais de 90% dos casos de LH, as células de Reed-Sternberg apresentam receptores CD15 e CD30 em suas membranas, i.e., são CD15 e CD30 positivas; e não apresentam receptor CD45. Os LHLPN são CD15 e CD30 negativos e CD45 positivos. Há quatro subtipos de LHC: a) Esclerose nodular, representa 70% dos casos de LHC e tende a começar nos linfonodos do pescoço ou tórax; b) Celularidade mista, representa 20% dos casos de LHC e pode começar em qualquer linfonodo, mas ocorre mais frequentemente na metade superior do corpo; c) Predomínio linfocitário, menos comum (5%) e ocorre geralmente na metade superior do corpo, sendo raramente encontrado em mais do que alguns linfonodos; d) Depleção linfocitária, menos comum (5%) e com pior prognóstico comparado, acomete principalmente linfonodos do abdômen, baço, fígado ou medula óssea. A Classificação de Lugano é o sistema de estadiamento do LH atualmente aceito pela oitava edição do manual de estadiamento da American Joint Committee on Cancer. Ela divide a doença em quatro estádios, sendo I e II – doença limitada, III e IV - doença avançada². A Classificação de Ann Arbor, ainda utilizada, divide em quatro estádios: a) estágio inicial favorável (estágio I-II sem fatores desfavoráveis; considerado como estágio inicial); b) estágio inicial desfavorável (estágio I-II com fatores desfavoráveis, tais como adenopatia mediastional volumosa, numerosos sítios de localização da doença, taxa de hemossedimentação elevada significantemente; considerado como estágio intermediário) e; c) estágio avançado (estágio III-IV)^1,3.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Linfoma de Hodgkin?
Não. Atualmente, no âmbito do SUS, não há uma estratégia específica para o tratamento de linfoma Hodkin. Todavia, o Manual de Bases Técnicas em Oncologia estabelece estratégia de cuidado integral nas Unidades de Alta Complexidade em Oncologia – Unacon ou Centros de Alta Complexidade em Oncologia – Cacon⁴.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O brentuximabe vedotina foi registrado na Anvisa em setembro de 2014, sob nome comercial Adcetris®. A indicação apresentada em bula é para tratamento de pacientes adultos com LH CD30+ recidivado ou refratário: após transplante autólogo de células-tronco (TACT) ou, após pelo menos dois tratamentos anteriores, quando o TACT ou poliquimioterapia não for uma opção de tratamento. Também é indicado para o tratamento de pacientes adultos com LH CD30+ estádio IV não tratados previamente em combinação com doxorrubicina, vimblastina e dacarbazina; pacientes adultos com LH CD30+ com risco aumentado de recidiva ou progressão após TACT; pacientes adultos com linfoma anaplásico de grandes células sistêmico (LAGCs) não tratados previamente, ou outros linfomas de células T periféricas (LCTP) CD30+, em combinação com ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (CHP); pacientes adultos com linfoma anaplásico de grandes células sistêmico (LAGCs) recidivado ou refratário; e pacientes adultos com linfoma anaplásico de grandes células cutâneo primário ou micose fungoide que expressam CD30+ que receberam terapia sistêmica prévia⁵.

Possui biossimilar?
Não⁶.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Adcetris® - Pó Liofilizado para Solução Injetável – 50 mg.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED⁶ de 21/02/2020.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁷, em 20/08/2020.

Quanto custa o tratamento com Brentuximabe Vedotina?
A dose recomendada em bula de 1,8 mg/kg de peso corporal, administrada como uma infusão intravenosa durante 30 minutos a cada 3 semanas. Considerando um paciente com peso corporal de 70kg, a posologia a ser utilizada é de 126 mg por ciclo, ou seja, três frascos de 50mg. O custo do frasco é de R$ 17.664,33 e o custo por ciclo estimado para tratamento com brentuximabe vedotina é de R$ 52.992,996. O valor foi calculado considerando-se o Preço Fábrica (PF) e a alíquota de 18% em relação ao ICMS do medicamento, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa, pois esse medicamento não consta na lista de isenção de ICMS ou com aplicação do desconto CAP.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Linfoma de Hodgkin?
Sim. O SUS disponibiliza o tratamento para o Linfoma de Hodgkin, conforme Manual de Bases Técnicas de Oncologia⁸. Esclarece-se que para o tratamento de câncer no SUS, não há uma lista específica de medicamentos, vez que o cuidado ao paciente deve ser feito de forma integral nas UNACON ou nos CACON. Nesses estabelecimentos de saúde, o fornecimento de medicamentos é feito via autorização de procedimento de alta complexidade (APAC). Assim, esses hospitais habilitados como UNACON ou CACON devem oferecer assistência especializada e integral ao paciente com câncer, atuando no diagnóstico e tratamento do paciente.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou o medicamento brentuximabe vedotina para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas. Durante a 74ª reunião ordinária, realizada no dia 6 de fevereiro de 2019, os membros da Comissão recomendaram a incorporação no SUS brentuximabe vedotina para tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde a ser publicado e mediante negociação de preço².

O que a literatura científica relata sobre o uso do brentuximabe vedotina para essa condição clínica?
A revisão sistemática publicada por Bonthapally e colaboradores (2015) avaliou estudos realizados em adultos com linfoma de Hodgkin resistente ou refratário que foram submetidos ao transplante autólogo de células-tronco e que compararam os benefícios incrementais do brentuximabe vedotina em relação à terapia convencional (quimioterapia sem brentuximabe vedotina). A taxa de remissão completa geral estimada foi de 11,1% (IC95% 7,0-17,6) e de 37,9% para pacientes em quimioterapia e/ou radioterapia (IC não informado). Há várias limitações neste estudo, como amostras pequenas e grande variabilidade das características na linha de base dos pacientes nos estudos primários incluídos. Além disso, essa revisão utilizou comparações indiretas e apresentou variabilidade dos tratamentos empregados2. Outra revisão publicada pelo mesmo grupo de autores avaliou o tempo mediano de sobrevida global. Foi verificada superioridade do brentuximabe vedotina comparado aos diversos tratamentos quimioterápicos, sendo a diferença encontrada entre os valores medianos de sobrevida global entre o grupo brentuximabe vedotina e o grupo em quimioterapia de 19 meses, IC95% 12,9-25,1, p<0,0001². Uma revisão sistemática publicada por Zinzani e colaboradores (2016) atualizou uma revisão publicada no ano anterior e avaliou a eficácia/efetividade e segurança do brentuximabe vedotina em pacientes com linfoma de Hodgkin. A taxa de resposta observada e a remissão completa não foram significativamente inferiores no grupo de pacientes onde todos foram submetidos ao transplante autólogo de células tronco em momento anterior, comparado à totalidade de pacientes que usaram o brentuximabe vedotina. Essa revisão foi a única que avaliou a segurança do medicamento. Os eventos adversos mais frequentes de qualquer grau foram neuropatia sensorial periférica, fadiga, náusea e neutropenia, já identificados no estudo SG035-0003. Alguns eventos de qualquer grau (anemia, trombocitopenia, dor nas extremidades, infecção, espasmo muscular e constipação) e de graus 3 ou 4 (náusea, anemia, trombocitopenia, mialgia, vômitos, dor nas extremidades, pneumonia, constipação e Guillain-Barré) foram verificados nas coortes, embora não tenham sido relatados no estudo SG035-0003².

Referências bibliográficas
¹ Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, Ambinder RF, Aoun P, Bello CM, et al. National comprehensive cancer network. Hodgkin lymphoma, version 2.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015 May;13(5):554-86.
² Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação n°. 424, de março 2019. Brentuximabe vedotina para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin cd30+ refratário ou recidivado após transplante autólogo de células-tronco. [Acesso em 25 ago 2020]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2019/Relatorio_Brentuximabe_LinfomaHodgkin.pdf.
³ Eichenauer DA, Engert A, André M, Federico M, Illidge T, Hutchings M, et al. ESMO Guidelines Working Group. Hodgkin's lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014 Sep;25 Suppl 3:iii70-5. doi: 10.1093/annonc/mdu181.
⁴ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Regulação, Avaliação e Controle. Coordenação Geral de Sistemas de Informação. Manual de Bases Técnicas da Oncologia – SIA/SUS - Sistema de Informações Ambulatoriais. 26ª Edição. Brasília: Ministério da Saúde. Novembro de 2019. Disponível em: https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files//media/document//manual-oncologia-26a-edicao.pdf. Acesso em 23/06/2020.
⁵ Adcetris [Bula]. Takeda Pharma Ltda.
⁶ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [acesso em 3 jul 2020]. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos.
⁷ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2020. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [acesso em 10 jun 2020]. Disponível em: http://portalms.saude.gov.br/assistencia-farmaceutica/medicamentos-rename.
⁸ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Manual de Bases Técnicas da Oncologia – SIA/SUS - Sistema de Informações Ambulatoriais. 26ª Edição. Brasília: Ministério da Saúde; 2019 [acesso em 24 ago 2020]. Disponível em: https://www.inca.gov.br/publicacoes/manuais/manual-de-bases-tecnicas-da-oncologia-sia-sus.

O que é Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)?
A DPOC é caracterizada por uma limitação crônica ao fluxo de ar, não totalmente reversível, associada a uma resposta inflamatória anormal à inalação de substâncias ou gases nocivos. A obstrução crônica ao fluxo de ar ocorre devido a uma associação de inflamação nas pequenas vias aéreas (bronquiolite respiratória) e destruição parenquimatosa (enfisema). Os sintomas iniciais não aparentam ser nocivos, são persistentes, e tendem a aumentar em frequência e intensidade ao longo do tempo, com episódios de agravamento que duram geralmente alguns dias (exacerbações). A bronquite crônica, definida como tosse produtiva por ao menos três meses ao ano por dois anos consecutivos, em pacientes nas quais outras causas de tosse com expectoração foram excluídas, muitas vezes antecede em anos o desenvolvimento de obstrução ao fluxo de ar¹. O diagnóstico de DPOC é feito com base em sinais e sintomas respiratórios crônicos, na presença de fatores de risco para a doença, associados a distúrbio ventilatório irreversível do tipo obstrutivo à espirometria (relação volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1)/capacidade vital forçada (CVF) inferior de 0,70) após teste com broncodilatador, em situação clínica estável². Nas fases mais avançadas há um significativo prejuízo na qualidade de vida, devido às exacerbações mais frequentes e graves, bem como à incapacidade funcional associada à insuficiência respiratória crônica. Sinais ao exame físico, como cianose, tórax em barril/ hiperinsuflação pulmonar e tiragem intercostal, apontam para a existência de DPOC em fase avançada. Além de fadiga e intolerância a atividades físicas, pacientes com DPOC grave podem também apresentar perda de peso, redução da massa muscular e mesmo caquexia, atribuídas a quadro inflamatório sistêmico. No Brasil, um estudo mostrou uma prevalência total de distúrbio ventilatório obstrutivo de 15,8% na região metropolitana de São Paulo, entre indivíduos com mais de 40 anos, sendo 18% entre os homens e 14% entre as mulheres. A maioria dos casos não tinha diagnóstico prévio. Em revisão sistemática, a maior prevalência de DPOC foi identificada na região centro-oeste (25%), seguida pela região sudeste (23%). De acordo com dados da Secretaria de Vigilância em Saúde (SVS/MS), a DPOC é a quinta causa de morte entre todas as idades, depois de doença isquêmica do coração, doença cerebrovascular, infecção de vias aéreas inferiores e Alzheimer e outras demências. Nas últimas décadas, foi a quinta maior causa de internação no Sistema Único de Saúde (SUS) entre pacientes com mais de 40 anos, correspondendo a cerca de 200.000 hospitalizações. A prevenção primária envolve principalmente o combate aos fatores de risco ambientais, especialmente o tabagismo; evitar uso de biomassa como combustível em domicílios; diminuir a poluição urbana; e reduzir a exposição ocupacional a fumaça e gases tóxicos¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da DPOC¹, publicado por meio da Portaria SAES/SCTIE/MS nº 193, de 16 de novembro de 2021. Este documento inclui o conceito geral da DPOC, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes. A conduta terapêutica é definida conforme avaliação da intensidade dos sintomas e do perfil de risco de exacerbações.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. A associação medicamentosa brometo de glicopirrônio + maleato de indacaterol foi registrada na Anvisa em março de 2016, sob a marca comercial Ultibro®. Conforme bula, é indicada no tratamento broncodilatador de manutenção para aliviar sintomas dos pacientes com DPOC moderada, grave e muito grave⁴.

Possui genérico?
Não⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Ultibro® - cápsula dura com pó para inalação de 110 mcg + 50 mcg.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED⁰⁵ de 04/03/2022.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁶, em 06/04/2022.

Quanto custa o tratamento com Brometo de glicopirrônio + maleato de indacaterol?
A dose usual recomendada para pacientes acima de 18 anos é uma inalação em dose única diária do conteúdo de uma cápsula de 110 mcg + 50 mcg. O custo estimado mensal foi de R$ 229,46 (duzentos e vinte e nove reais e quarenta e seis centavos). O valor foi calculado considerando o Preço Fábrica (PF) estabelecido pela Anvisa e a alíquota de 18% em relação ao ICMS do medicamento Ultibro®, na apresentação 30 cápsulas por caixa, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED/Anvisa)⁴.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)?
Sim, de acordo com o PCDT da DPOC¹, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por um ou mais dos três entes federativos (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento.

Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosas, conforme PCDT¹, como a reabilitação pulmonar e fisioterapia respiratória.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou a associação brometo de gicopirrônio + maleato de indacaterol para o tratamento de pacientes com DPOC. Durante a 93ª reunião ordinária, realizada no dia 9 de dezembro de 2020, os membros da Comissão deliberaram, por maioria simples, recomendar a não incorporação ao SUS brometo de gicopirrônio + maleato de indacaterol para o tratamento de DPOC¹. O Plenário considerou as evidências científicas disponíveis, a experiência relatada pelos profissionais de saúde e pacientes na consulta pública e a experiência de utilização dos anticolinérgico de longa duração (LAMA)/β2-agonista de longa duração (LABA) apresentada pelas Secretárias Estaduais de Saúde. O documento técnico foi encaminhado ao Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS), que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 66/2020, no Diário Oficial da União (DOU) nº 248, de 29/12/2020, Seção 1, pág. 815.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) de Tricco et al. (2015)⁷ avaliaram o desfecho de exacerbação moderada a grave, definida como o agravamento dos sintomas da DPOC que podem exigir hospitalização, visitas ao departamento de emergência, tratamento com esteroides orais e/ou antibióticos, uso de medicamentos de resgate, visitas não programadas a clínicas/prestadores de serviços de saúde, em pacientes que sofreram uma exacerbação no ano passado. Um modelo de meta-análise em rede comparou 136 tratamentos, sendo 32 estatisticamente significativos e 8 deles foram mais eficazes que o placebo na redução do risco de exacerbações moderadas a graves, sendo eles: tiotrópio, salmeterol, indacaterol, budesonida/formoterol, fluticasona/salmeterol, indacaterol/glicopirrônio, tiotrópio/fluticasona/salmeterol e tiotrópio/budesonida/formoterol. Os tratamentos mais eficazes foram as terapias combinadas de tiotrópio/budesonida/formoterol (probabilidade de 99% de ser o mais eficaz na redução de exacerbações) e indacaterol/glicopirrônio (probabilidade de 86% de ser o mais eficaz na redução de exacerbações).
Huisam et al. (2015)⁸ analisaram 7 estudos em meta-análise de rede para avaliar o desfecho de necessidade de uso de medicamento de resgate após 24 meses de tratamento. As terapias combinadas de umeclidínio/vilanterol e indacaterol/glicopirrônio foram mais eficazes que o placebo e o tiotrópio isolado para o desfecho. Contudo, não foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre as terapias combinadas de LAMA/LABA, com diferenças estimadas de 0,02 (IC95%: -0,27 a 0,32) entre os tratamentos com umeclidínio/vilanterol em comparação à terapia com indacaterol/glicopirrônio. Foram incluídos 10 estudos para avaliar o desfecho Índice de Transição da Dispneia (TDI, do inglês Transition Dyspnea Index). As terapias combinadas de umeclidínio/vilanterol e indacaterol/glicopirrônio foram mais eficazes que o placebo; indacaterol/glicopirrônio foi mais eficaz que a monoterapia com tiotrópio para o desfecho de TDI após 24 semanas de tratamento. Contudo, não houve diferença estatisticamente significante entre as terapias combinadas de LAMA/LABA, com diferenças estimadas de -0,30 (IC95%: -0,73 a 0,13) e 0,58 (IC95%: -0,33 a 1,50) entre as associações de umeclidínio/vilanterol em comparação com indacaterol/glicopirrônio e tiotrópio/salmeterol, respectivamente. A meta-análise em rede para avaliar o desfecho de volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) após 24 semanas de tratamento demonstrou que os tratamentos combinados com umeclidínio/vilanterol, indacaterol/glicopirrônio e tiotrópio/salmeterol foram mais eficazes que o placebo. Os tratamentos combinados de umeclidínio/vilanterol e indacaterol/glicopirrônio foram mais eficazes que a monoterapia com tiotrópio. Contudo, não houve diferença estatisticamente ou clinicamente significativas entre as combinações LABA/LAMA.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Ministério da Saúde. Portaria Conjunta SAES/SCTIE/MS nº 19, de 16 de novembro de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 22 nov 2021. Brasília: Ministério da Saúde, 2021. [Acesso em 06 abril 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/20211123_PORTAL_Portaria_Conjunta_19_PCDT_DPOC.pdf.

² Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 585, de dez 2020. Broncodilatadores Antagonistas Muscarínicos de Longa Ação (LAMA) + Agonistas Beta2-Adrenérgicos de Longa Ação (LABA) para o tratamento de pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. . [Acesso em 06 abril 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2020/20201229_Relatorio_585_LAMA_LABA_DPOC.pdf.

³ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde e Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Portaria Conjunta SAES/SCTIE/MS nº 19, de 16 de novembro de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Doença Pulmonar Obstrutiva. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 22 nov 2021 [Acesso em 06 abril 2021]; Seção 1, (210). [Acesso em 06 abril 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2021/20211122_Portaria_Conjunta_19.pdf.

⁴ Brometo de glicopirrônio + maleato de indacaterol. [Bula]. Brasil: Novartis Biociências S.A.

⁵ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 06 abril 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

⁶ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [Acesso em 06 abril 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/20220128_RENAME_2022.pdf.

⁷ TRICCO et al. (2015). Comparative safety and effectiveness of long-acting inhaled agents for treating chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and network meta-analysis. 1–14. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2015-009183.

⁸ HUISMAN et al. (2015). Comparative efficacy of combination bronchodilator therapies in COPD: a network metaanalysis. International Journal of COPD, 1863–1881.

O que é a asma?
A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas inferiores que se caracteriza, clinicamente, por aumento da responsividade dessas vias a diferentes estímulos, com consequente obstrução ao fluxo aéreo, de forma recorrente e, tipicamente, reversível¹. A condição, que afeta tanto adultos quanto crianças, é definida por histórico de sintomas respiratórios como sibilos, falta de ar, opressão torácica e tosse, acompanhados de variável limitação do fluxo expiratório, que variam em intensidade e frequência. Várias exposições ambientais estão associadas a asma: infecção grave por vírus sincicial respiratório na infância predispõe os pacientes à asma mais tarde na vida, com uma taxa atribuível de asma devido ao vírus de aproximadamente 20%, dependendo da idade; exposição precoce a ambientes com alto grau de conteúdo microbiano (por exemplo, ambientes rurais e creches) está associado a menores chances de desenvolver asma, quando comparados com controles. Há uma variação de aspectos como grau de inflamação da via aérea, hiper-reatividade brônquica, produção de muco e remodelação das vias aéreas de indivíduo para indivíduo². Em 2012, a Pesquisa Nacional de Saúde do Escolar (PeNSE), um estudo transversal realizado pelo Ministério da Saúde com 109.104 adolescentes do 9º ano de escolas públicas e privadas de todos os estados brasileiros, confirmou taxas de prevalência de sintomas de asma de 23% e de diagnóstico médico de 12%. De 2008 a 2013, o número de óbitos e hospitalizações por asma diminuiu 10% e 36%, respectivamente. No entanto, a taxa de mortalidade hospitalar aumentou em aproximadamente 25%. Em 2013, ocorreram 129.728 internações e 2.047 mortes por asma no Brasil. Já em 2018, o número de internações foi de aproximadamente 87.000. De uma maneira geral, o nível de controle da asma é baixo e a morbidade é elevada, independentemente do país avaliado. No Brasil, as hospitalizações e a mortalidade estão diminuindo na maioria das regiões, em paralelo ao maior acesso aos tratamentos¹. Em um estudo realizado numa coorte de 397 crianças (5 a 12 anos de idade) em Salvador/BA, 36% apresentavam asma intermitente, sendo 12,8% asma persistente moderada e 10,8% asma persistente grave. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que atualmente há 235 milhões de pessoas com asma no mundo. Ainda, segundo a OMS, 80% das mortes causadas pela asma ocorrem em países classificados como de renda baixa ou média-baixa².

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar a asma?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Asma, publicado por meio da Portaria SAES/SCTIE/MS nº 14³, de 24 de agosto de 2021. Este documento inclui o conceito geral da asma, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação. Tem caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.

A tecnologia possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária Sanitária (Anvisa)?
Sim. O medicamento brometo de tiotrópio foi registrado na Anvisa em junho de 2002, sob a marca comercial Spiriva Respimat®. Conforme bula, é indicado para o tratamento de da dispneia associada, melhora da qualidade de vida e redução das exacerbações. Ainda, é indicado como tratamento adicional de manutenção para melhora dos sintomas da asma, qualidade de vida e redução das exacerbações em pacientes a partir de 6 anos de idade com asma moderada tratados com pelo menos corticosteroides inalatórios ou asma grave tratados com corticosteroides inalatórios e beta2 de longa duração (LABA) que permaneçam sintomáticos⁴.

Possui genérico?
Não⁵.

Quais são as marcas do medicamento disponível no mercado*?
Spiriva Respimat® - solução inalatória – 2,5 mcg/dose – frasco com 60 doses + respimat.

*Medicamento disponível no mercado de acordo com a lista CMED⁵, de 03/11/2022.

O medicamento está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁶, em 04/11/2022. No entanto, a forma associada brometo de tiotrópio monoidratado + cloridrato de olodaterol está padronizado na Rename e é fornecida no SUS para tratamento da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica.

Quanto custa o tratamento com brometo de tiotrópio?
Considerando a dose recomendada em bula de 5 mcg (2 doses liberadas) consecutivas uma vez ao dia, para tratamento da asma, o custo mensal estimado para tratamento com brometo de tiotrópio foi de R$ 331,20. O valor foi calculado considerando-se o Preço Fábrica (PF) e a alíquota de 18% em relação ao Imposto sobre Operações relativas à Circulação de Mercadorias e sobre Prestações de Serviços de Transporte Interestadual e Intermunicipal e de Comunicação (ICMS) do medicamento Spiriva Respimat®, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa⁴, pois esse medicamento não consta na lista com aplicação do desconto do  Coeficiente de Adequação de Preços (CAP) ou com isenção de ICMS.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar a asma?
Sim, de acordo com o PCDT da Asma¹, o tratamento tem por objetivo atingir e manter o controle da doença, que é definido como a intensidade com que as suas manifestações são suprimidas pelo tratamento. Compreende dois objetivos distintos: o controle das limitações clínicas presentes, ou seja, sintomas mínimos durante o dia e ausência de sintomas à noite, pouca ou nenhuma necessidade de uso de medicamentos de alívio e ausência de limitação das atividades físicas; e a redução dos riscos futuros, ou seja, das exacerbações, da perda da função pulmonar e dos efeitos adversos do tratamento.

Os medicamentos preconizados são:

* De acordo com a fabricante do medicamento omalizumabe, estima-se que, a partir de setembro de 2022, a produção mundial da apresentação pó liofilizado para solução injetável, incorporado e padronizado na Rename, seja descontinuada e, sendo assim, a partir de dezembro de 2022 somente a apresentação em solução injetável em seringa preenchida estará disponível no Brasil⁷. Assim, os membros da Conitec, durante a 113ª Reunião Ordinária, no dia 06/10/2022, recomendaram, por unanimidade, a incorporação da apresentação de solução injetável em seringa preenchida de 150 mg/mL do omalizumabe.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec) já avaliou a tecnologia para esta condição clínica?
Sim, a Conitec avaliou o brometo de tiotrópio para o tratamento da asma moderada e grave em pacientes adultos e crianças (com idade de 6 anos ou mais). Durante a 97ª Reunião Ordinária, realizada no dia 5 de maio de 2021, os membros da Comissão deliberaram, por unanimidade, a não incorporação do tiotrópio para o tratamento de crianças, adolescentes e adultos com asma moderada e grave não controlada⁸. Considerou-se que “ao passo que há evidência do benefício do tiotrópio considerando função pulmonar e outros desfechos intermediários, há escassez de evidências que demonstrem a superioridade do tiotrópio frente ao tratamento já disponível no SUS (combinação de LABA + CI – formoterol + budesonida), considerando desfechos primordiais, como exacerbações graves, hospitalização ou qualidade de vida.”. O documento técnico foi encaminhado ao Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde, que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 19/2021, no Diário Oficial da União (DOU) nº 103, de 02/06/2021, Seção 1, pág. 118.

O que a literatura científica relata sobre o uso xxx para essa condição clínica?
O Ensaio Clínico Randomizado (ECR) paralelo e aberto, de três braços de Hoshino et al (2018)⁹ avaliou os efeitos do montelucaste e do tiotrópio na inflamação e remodelação das vias aéreas em pacientes com asma persistente que já estavam em tratamento com cortiscosteroide inalatório (CI) (budesonida + formoterol) associado à LABA. Os pacientes foram divididos nos grupos: LABA + CI, sem placebo; LABA + C I+ tiotrópio; e LABA + CI + montelucaste. As taxas de exacerbação observadas não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento com montelucaste e tiotrópio. Também não foi observada diferença significativa nas variações dos escores ACQ-IA entre os diferentes grupos, um questionário simples para medir o controle da asma em adultos. Houve aumento significativo da capacidade vital forçada (CVF) (p <0,05), volume expiratório final no 1° segundo (VEF1) (p <0,05) e VEF1% previsto (p <0,01) naqueles que utilizaram tiotrópio, comparados ao ‘baseline’. As diferenças nos parâmetros espirométricos entre os pacientes tratados com montelucaste mais LABA + CI e aqueles tratados com LABA + CI, e entre pacientes tratados com tiotrópio mais LABA + CI e aqueles tratados com LABA + CI foram significativas.

O ECR, um estudo multicêntrico e paralelo de Vogelberg et al (2018)¹⁰, randomizou crianças entre 6 e 11 anos em três grupos: tiotrópio + LABA (formoterol) + CI; Tiotrópio + LABA + CI; e placebo + LABA + CI. Na 24ª semana houve diferença entre o grupo tiotrópio e placebo no contorle dos sintomas, porém esta diferença não se manteve ao longo do tempo. Na 48ª semana os valores foram: tiotrópio 5 mcg = 0,72±0,06; tiotrópio 2,5mcg = 0,75±0,06 e placebo = 0,82± 0,06. As diferenças médias dos grupos de tratamento, se comparados ao placebo no desfecho função pulmonar foram: tiotrópio 5 mg = 164 mL (IC95% 103-225; P < 0,001) e tiotrópio 2.5 mg = 170 mL (IC95%, 108-231; P < 0,001). Na semana 48, o VEF1 por grupo foi: tiotrópio 5 mcg = 337±30; tiotrópio 2,5 mcg = 365±31 e placebo 266±32. Os efeitos adversos mais frequentes foram exacerbação da asma, nasofaringite e infecções das vias aéreas superiors (IVAS). As frequências de efeitos adversos por grupo foram: tiotrópio 5 mcg-60,7%; tiotrópio 2,5 mcg 63,7% e placebo 67,9%.

A  revisão sistemática com meta-análise de Kew et al (2016)¹¹ teve por objetivo geral avaliar os efeitos da adição de antimuscarínicos de longa duração (LAMA) à combinação LABA + CI em adultos nos quais a asma não era bem controlada com LABA + CI. Os pacientes que receberam tiotrópio tiveram menos exacerbações com necessidade de corticosteroide oral do que aqueles que receberam LABA + CI, mas os IC se sobrepuseram entre os grupos com e sem tiotrópio: OR 0,76; IC95% 0,57 a 1,02 (não houve significância estatística). Análises comparando o número de exacerbações por paciente em cada grupo (razão de taxas-RT) e o tempo até a primeira exacerbação (hazard ratio-HR) tiveram resultados semelhantes. Na comparação LABA + CI + tiotrópio (na maioria dos casos) com LABA + CI + placebo, houve um potencial benefício do tiotrópio para o controle dos sintomas da asma, pelo questionário ACQ, uma média de diferença de 0,13; IC95% 0,23-0,02 (2 ECR, n=907 pacientes). Essa diferença não foi clinicamente significativa. Em relação à qualidade de vida, não houve melhores resultados para tiotrópio quando considerada a diferença mínima clinicamente significativa de 0,5 na qualidade de vida (AQLQ) (diferenças médias= 0,09; IC95% - 0,03 a 0,20). Os pacientes que usaram tiotrópio tiveram melhora da função pulmonar, expressada pelo VEF1, com uma diferença média de 0,07 com IC95% 0,03-0,11 (3 ECRs, n=1.191). Os pacientes que usaram tiotrópio tiveram menos chance de apresentar eventos adversos não graves (representados por agudização e complicações da asma) se comparados ao placebo.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Portaria Conjunta nº 14, de 24 de agosto de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Asma. [portaria na internet]. Diário Oficial da União 27 agosto 2021 [acesso em 04 nov 2022]; Seção 1, (119). Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/assuntos/avaliacao-de-tecnologias-em-saude/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas.

² Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 612, de maio 2021. Tiotrópio para tratamento da asma moderada e grave em pacientes adultos e crianças (com idade de 6 anos ou mais). [Acesso em 04 nov 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/2021/20210602_relatorio_612_tiotropio_asma_p19.pdf.

³ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Portaria Conjunta nº 14, de 24 de agosto de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Asma. [portaria na internet]. Diário Oficial da União 27 agosto 2021 [acesso em 04 nov 2022]; Seção 1, (119). Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/portaria/2021/20210827_portaria_conjunta_14.pdf.

⁴ Spiriva Respimat. [Bula]. Brasil: Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica LTDA.

⁵ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 04 nov 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

⁶ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [Acesso em 28 out 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/20220128_RENAME_2022.pdf.

⁷ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação Inclusão de nova apresentação de omalizumabe (150 mg/mL) solução injetável em seringa preenchida para tratamento da asma alérgica grave não controlada apesar do uso de corticoide inalatório (CI) associado a um beta2-agonista de longa ação (LABA), de ago 2022. [acesso em 28 out 2022]; Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/consultas/relatorios/2022/20220830_relatorio_omalizumabe_asma_cp55.pdf.

⁸ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 612, de mai 2021.  tiotrópio para o tratamento da asma moderada e grave em pacientes adultos e crianças (com idade de 6 anos ou mais). [Acesso em 27 out 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/2021/20210602_relatorio_612_tiotropio_asma_p19.pdf.

⁹ Hoshino M, Akitsu K, Ohtawa J. Comparison between montelukast and tiotropium as add-on therapy to inhaled corticosteroids plus a long-acting β2-agonist in for patients with asthma. 2018. Journal of Asthma, DOI: 10.1080/02770903.2018.1514047.

¹⁰ Vogelberg C, Engel M, Laki I, Bernstein JA, Schmidt O, Azzi JE et al. Tiotropium add-on therapy improves lung function in children with symptomatic moderate asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. 2018; DOI: 10.1016/j.jaip.2018.04.032.

¹¹ Kew KM, Dahri K. Long-acting muscarinic antagonists (LAMA) added to combination long-acting beta2-agonists and inhaled corticosteroids (LABA/ICS) versus LABA/ICS for adults with asthma (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 1. Art. No.: CD011721. DOI: 10.1002/14651858.CD011721.pub2.

O que é Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)?
A DPOC é caracterizada por uma limitação crônica ao fluxo de ar, não totalmente reversível, associada a uma resposta inflamatória anormal à inalação de substâncias ou gases nocivos. A obstrução crônica ao fluxo de ar ocorre devido a uma associação de inflamação nas pequenas vias aéreas (bronquiolite respiratória) e destruição parenquimatosa (enfisema). Os sintomas iniciais não aparentam ser nocivos, são persistentes, e tendem a aumentar em frequência e intensidade ao longo do tempo, com episódios de agravamento que duram geralmente alguns dias (exacerbações). A bronquite crônica, definida como tosse produtiva por ao menos três meses ao ano por dois anos consecutivos, em pacientes nas quais outras causas de tosse com expectoração foram excluídas, muitas vezes antecede em anos o desenvolvimento de obstrução ao fluxo de ar¹. O diagnóstico de DPOC é feito com base em sinais e sintomas respiratórios crônicos, na presença de fatores de risco para a doença, associados a distúrbio ventilatório irreversível do tipo obstrutivo à espirometria (relação volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1)/capacidade vital forçada (CVF) inferior de 0,70) após teste com broncodilatador, em situação clínica estável². Nas fases mais avançadas há um significativo prejuízo na qualidade de vida, devido às exacerbações mais frequentes e graves, bem como à incapacidade funcional associada à insuficiência respiratória crônica. Sinais ao exame físico, como cianose, tórax em barril/ hiperinsuflação pulmonar e tiragem intercostal, apontam para a existência de DPOC em fase avançada. Além de fadiga e intolerância a atividades físicas, pacientes com DPOC grave podem também apresentar perda de peso, redução da massa muscular e mesmo caquexia, atribuídas a quadro inflamatório sistêmico. No Brasil, um estudo mostrou uma prevalência total de distúrbio ventilatório obstrutivo de 15,8% na região metropolitana de São Paulo, entre indivíduos com mais de 40 anos, sendo 18% entre os homens e 14% entre as mulheres. A maioria dos casos não tinha diagnóstico prévio. Em revisão sistemática, a maior prevalência de DPOC foi identificada na região centro-oeste (25%), seguida pela região sudeste (23%). De acordo com dados da Secretaria de Vigilância em Saúde (SVS/MS), a DPOC é a quinta causa de morte entre todas as idades, depois de doença isquêmica do coração, doença cerebrovascular, infecção de vias aéreas inferiores e Alzheimer e outras demências. Nas últimas décadas, foi a quinta maior causa de internação no Sistema Único de Saúde (SUS) entre pacientes com mais de 40 anos, correspondendo a cerca de 200.000 hospitalizações. A prevenção primária envolve principalmente o combate aos fatores de risco ambientais, especialmente o tabagismo; evitar uso de biomassa como combustível em domicílios; diminuir a poluição urbana; e reduzir a exposição ocupacional a fumaça e gases tóxicos¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da DPOC¹, publicado por meio da Portaria SAES/SCTIE/MS nº 19 , de 16 de novembro de 2021. Este documento inclui o conceito geral da DPOC, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes. A conduta terapêutica é definida conforme avaliação da intensidade dos sintomas e do perfil de risco de exacerbações.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. A associação medicamentosa brometo de tiotrópio + cloridrato de olodaterol foi registrado na Anvisa em maio de 2019, sob a marca comercial Spiolto®. A indicação apresentada em bula é para o tratamento de manutenção de longa duração de pacientes com DPOC moderada, grave e muito grave (incluindo bronquite crônica e enfisema pulmonar), para reduzir a obstrução do fluxo de ar, melhorar a qualidade de vida, reduzir a dispneia associada e melhorar a tolerância ao exercício³.

Possui genérico?
Não⁴.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Spiolto® - solução para inalação de 2,5mcg + 2,5 mcg.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED¹¹ de 04/03/2022.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Sim, de acordo com consulta realizada à Rename⁵, em 06/04/2022.

Quanto custa o tratamento com Brometo de tiotrópio + cloridrato de olodaterol?
A dose usual recomendada para para adultos é a inalação oral de 2 acionamentos consecutivos (5 mcg de tiotrópio e 5 mcg de olodaterol). O custo estimado mensal foi de R$ 242,10 (duzentos e quarenta e dois reais e dez centavos). O valor foi calculado considerando o Preço Fábrica (PF) estabelecido pela Anvisa e a alíquota de 18% em relação ao ICMS do medicamento Spiolto®, na apresentação de inalador com 60 acionamentos, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED/Anvisa)³.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)?
Sim, de acordo com o PCDT da DPOC¹, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por um ou mais dos três entes federativos (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosas, conforme PCDT¹, como a reabilitação pulmonar e fisioterapia respiratória.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou a associação medicamentosa brometo de tiotrópio + cloridrato de olodaterol para o tratamento de pacientes com DPOC. Durante a 93ª reunião ordinária, realizada no dia 9 de dezembro de 2020, os membros da Comissão deliberaram, por maioria simples, recomendar do brometo de tiotrópio + cloridrato de olodaterol para o tratamento de pacientes com DPOC graves e muito graves (estágio 3 e 4), com alto risco (C e D), e demais critérios definidos no PCDT. O documento técnico foi encaminhado ao Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS), que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 66/2020, no Diário Oficial da União (DOU) nº 248, de 29/12/2020, Seção 1, pág. 815.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Miravitlles et al (2017)⁶ realizaram uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados (ECR) em pacientes com DPOC confirmada por espirometria, comparando o tratamento combinado com brometo de tiotrópio + cloridrato de olodaterol, com o uso isolado dos componentes ou qualquer outro comparador ativo administrado por um inalador. A associação melhorou significativamente o volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) desde o início até a semana 12 quando comparado ao uso de tiotrópio ou olodaterol isolado, e agonistas Beta 2 adrenérgicos de longa ação (LABA)/corticoide inalatório (0,06 L, 0,09 L e entre 0,04 e 0,05 L, respectivamente). A combinação também melhorou o Índice de Transição da Dispneia (TDI, do inglês Transition Dyspnea Index). Os pacientes tratados com brometo de tiotrópio + cloridrato de olodaterol apresentaram redução significativa no uso de medicação de resgate e não foram observadas diferenças significativas na frequência de eventos adversos gerais e graves entre a associação e o uso dos componentes isolados.
ZuWallack et al (2017)⁷ realizaram dois estudos replicados, duplo-cegos, randomizados, de grupos paralelos, multicêntricos (ANHELTO 1 e ANHELTO 2) para avaliar a eficácia e segurança da associação tiotrópio + olodaterol em comparação ao uso de tiotrópio combinado com placebo em pacientes com DPOC moderada a grave. O uso do tiotrópio + olodaterol resultou em melhorias significativas em relação ao tiotrópio + placebo no desfecho VEF1 (diferenças de tratamento: 0,117 L [P <0,001], ANHELTO 1; 0,106 L [P <0,001], ANHELTO 2) e VEF1 mínimo (diferenças de tratamento: 0,062 L [P <0,001], ANHELTO 1; 0,040 L [P=0,0029], ANHELTO 2). O perfil de tolerabilidade de olodaterol + tiotrópio foi semelhante à monoterapia com tiotrópio. Os estudos demonstraram que a associação tiotrópio + olodaterol proporcionou efeitos broncodilatadores acima do tiotrópio isolado em pacientes com DPOC.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Ministério da Saúde. Portaria Conjunta SAES/SCTIE/MS nº 19, de 16 de novembro de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 22 nov 2021. Brasília: Ministério da Saúde, 2021. [Acesso em 06 abril 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/20211123_PORTAL_Portaria_Conjunta_19_PCDT_DPOC.pdf.

² Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 585, de dez 2020. Broncodilatadores Antagonistas Muscarínicos de Longa Ação (LAMA) + Agonistas Beta2-Adrenérgicos de Longa Ação (LABA) para o tratamento de pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. . [Acesso em 06 abril 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2020/20201229_Relatorio_585_LAMA_LABA_DPOC.pdf.

³ Spiolto. [Bula]. Brasil: Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.

⁴ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 06 abril 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

⁵ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2020. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [Acesso em 15 jan 2022]. Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/relacao_medicamentos_rename_2020.pdf.

⁶ Miravitlles M, Urrtia, G, Mathioudakis AG, Ancoclea J. (2017). Efficacy and safety of tiotropium and olodaterol in COPD: a systematic review and metaanalysis. Respir Res. 2017 Nov 25;18(1):196. https://doi.org/10.1186/s12931-017-0683-x.

⁷ Miravitlles M, Urrtia, G, Mathioudakis AG, Ancoclea J. (2017). Efficacy and safety of tiotropium and olodaterol in COPD: a systematic review and metaanalysis. Respir Res. 2017 Nov 25;18(1):196. https://doi.org/10.1186/s12931-017-0683-x.

O que é Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - DPOC?
A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é caracterizada por obstrução crônica do fluxo pulmonar que interfere com a respiração normal, que é provocado por um misto de doença das pequenas vias aéreas (bronquiolite obstrutiva) e destruição do parênquima pulmonar (enfisema). Via de regra, a limitação do fluxo de ar é progressiva, não totalmente reversível e está associada a uma reação inflamatória anormal dos pulmões, em decorrência de exposição inalatória prolongada a material particulado ou gases irritantes, como tabaco e combustíveis de biomassa. Os principais sinais e sintomas são tosse, falta de ar, chiado no peito e expectoração crônicos. Como está associada a um quadro inflamatório sistêmico, manifestações como perda de peso e redução da massa muscular podem ocorrer nas fases mais avançadas¹. A evolução clínica pode variar desde a limitação mínima às atividades cotidianas até a insuficiência respiratória crônica com necessidade de oxigenioterapia domiciliar^2,3.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - DPOC?
Sim. O SUS oferece uma estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da DPOC⁴. (http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2014/junho/13/Portaria-609-de-2013.pdf)

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O brometo de tiotrópio possui indicação em bula para o tratamento de manutenção de pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - DPOC (incluindo bronquite crônica e enfisema pulmonar), para o tratamento da dispneia associada, melhora da qualidade de vida e redução das exacerbações e também, como tratamento adicional de manutenção para melhora dos sintomas da asma⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Spiriva Respimat® - Solução para inalação 2,5 mcg por dose liberada: frasco de 4 mL (60 doses liberadas, que equivalem a um mês de tratamento) acompanhado do inalador RESPIMAT.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 14/03/2018.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não, o brometo de tiotrópio não consta na RENAME.

Quanto custa o tratamento com Brometo de tiotrópio?
Considerando a dose recomendada em bula, de 5,0 mcg uma vez ao dia (que corresponde a duas borrifadas uma vez ao dia), o custo mensal estimado para o tratamento com brometo de tiotrópio é de R$ 208,58. O custo foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo ANVISA⁶.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - DPOC?
Sim, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento¹.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a CONITEC avaliou o brometo de tiotrópio para tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica. Os membros da Comissão recomendaram a não incorporação desse medicamento, pois os estudos disponíveis até aquele presente momento não foram suficientes para: i) estabelecer definitivamente os benefícios clínicos do tiotrópio em relação aos medicamentos agonistas β2 ou à associação de agonistas β2 + corticoides inalatórios e ii) demonstrar a segurança especificamente em relação ao inalador Respimat⁷.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Revisão sistemática com metanálise avaliou os efeitos do brometo de tiotrópio em comparação com broncodilatadores β2-agonistas de curta ação (Fenoterol e salbutamol), broncodilatadores β2-agonistas de longa ação (Formoterol e salmeterol), broncodilatadores anticolinérgicos de curta ação (Brometo de ipratrópio) e corticosteroides inalatórios (Budesonid e beclometasona), todos estes fornecidos pelo SUS. Os desfechos considerados foram mortalidade, hospitalização, exacerbação, melhora na qualidade de vida, melhora nos sintomas da dispneia e eventos adversos. Na maioria dos estudos, o brometo de tiotrópio reduziu a frequência de episódios de exacerbação e de hospitalização, quando comparado ao placebo e ipratrópio, mas não quando comparado aos agonistas β2 e aos agonistas β2 + Corticoide inalatório^8,9. Em relação à melhora na qualidade de vida e nos sintomas da dispneia, o tiotrópio foi superior ao placebo e ao ipratrópio, mas não aos agonistas β2^10,11. O evento adverso mais comum com tiotrópio foi o aumento da incidência de boca seca, em relação ao placebo, ipratrópio e salmeterol^12,13. Em alguns estudos o tiotrópio aumentou a frequência de eventos de arritmia ou taquicardia, em relação aos controles¹⁴. Quanto a dispneia, a maioria dos estudos mostraram que, em relação ao placebo e ao ipratrópio, o tiotrópio melhorou os sintomas de dispneia, mas não foi diferente do salmeterol e da associação salmeterol/fluticasona^13,15,16. bem como quando comparado aos agonistas β2¹⁷. Por fim, sobre o desfecho de mortalidade, o brometo de tiotrópio não apresentou diferenças estatisticamente significativas neste desfecho em relação ao placebo^12,16,18 ipratrópio^12,16 ou agonistas β2^9,11,12,16. Entretanto, o tiotrópio aumentou a mortalidade em relação à terapia combinada de agonista β2LA+ corticoide inalatório em 4 estudos^9,11,12,18.

Referências bibliográficas
¹ WHO - World Health Organization. Global surveillance, prevention and control of chronic respiratory diseases: a comprehensive approach. World Health Organization, 2007. Disponível em: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/43776/2/9789726751830_por.pdf. Acesso em 22/03/2018.
² BAGATIN, E., JARDIM, J.R., STIRBULOV, R. Occupational chronic obstructive pulmonarydisease. J Bras Pneumol,32(2):35-40, 2006.
³ FERNANDES, Alba Barros Souza. Reabilitação respiratória em DPOC–a importância da abordagem fisioterapêutica. Pulmão RJ, v. 1, n. 1, p. 71-78, 2009.
⁴ BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº 609, de 6 de junho de 2013. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica. Brasília: Ministério da Saúde, 2013. Disponível em: http: http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2014/junho/13/Portaria-609-de-2013.pdf Acesso em: 22/03/2018.
⁵ BROMETO DE TIOTRÓPIO. Bula de medicamento. Boehringer Ingelheim Pharma. Farm. Resp.: Dímitra Apostolopoulou. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=6669612015&pIdAnexo=2766739. Acesso em 22/02/2018.
⁶ Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 22/03/2018.
⁷ BRASIL. Ministério da Saúde. PORTARIA Nº 34, DE 06 DE AGOSTO DE 2013. Torna pública a decisão de não incorporar o medicamento brometo de tiotrópio para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica no Sistema Único de Saúde – SUS. Brasília, Ministério da Saúde, 2013. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2013/Portaria34a38_2013.pdf Acesso em 22/03/2018.
⁸ Baker WL, Baker EL, Coleman CI. Pharmacologic treatments for chronic obstructive pulmonary disease: a mixed-treatment comparison meta-analysis. Pharmacotherapy 2009; 29(8): 891-905.
⁹ CHONG J, KARNER C, POOLE P. Tiotropium versus long-acting beta-agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Sep 12;9.
¹⁰ KARNER, C.; CATES, C. J. Combination inhaled steroid and long-acting beta(2)-agonist in addition to tiotropium versus tiotropium or combination alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev, n. 3, p. CD008532, 2011.
¹¹ RODRIGO GJ, PLAZA V, CASTRO-RODRIGUEZ JA. Comparison of three combined pharmacological approaches with tiotropium monotherapy in stable moderate to severe COPD: a systematic review. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics 2012; 25(1): 40-47.
¹² BARR, R. G. et al. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: A metaanalysis.Thorax, v. 61, n. 10, p. 854-862, 2006.
¹³ YOHANNES, A. M.; WILLGOSS, T. G.; VESTBO, J. Tiotropium for treatment of stable COPD: A meta-analysis of clinically relevant outcomes. Respiratory Care, v. 56, n. 4, p. 477-487, 2011
¹⁴ WU, Q. et al. The efficacy and safety of tiotropium in Chinese patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Respirology, v. 14, n. 5, p. 666-74, Jul 2009.
¹⁵ BARR, R. G. et al. Inhaled tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev, n. 2, p. CD002876, 2005.
¹⁶ NEYT, M. et al. Tiotropium in the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Health Technology Assessment. Health Technology Assessment (HTA). Brussels: Belgian Health Care Knowledge Centre (KCE). 200.
¹⁷ RAM FS, CARVALLHO CR, WHITE J. Clinical effectiveness of the Respimat inhaler device in managing chronic obstructive pulmonary disease: evidence when compared with other handheld inhaler devices. International Journal of COPD 2011; 6: 129-139
¹⁸ KLIBER, A.; LYND, L. D.; SIN, D. D. The effects of long-acting bronchodilators on total mortality in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res, v. 11, p. 56, 2010.

O que é Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - DPOC?
A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) caracteriza-se por sinais e sintomas respiratórios associados à obstrução crônica das vias aéreas inferiores, geralmente em decorrência de exposição inalatória prolongada a material particulado ou gases irritantes. O tabagismo é sua principal causa. A principal alteração fisiopatológica da DPOC envolve a bronquite crônica e a enfisema pulmonar. Os principais sinais e sintomas são tosse, falta de ar, chiado no peito e expectoração crônicos. Como está associada a um quadro inflamatório sistêmico, manifestações como perda de peso e redução da massa muscular podem ocorrer nas fases mais avançadas. A evolução clínica da DPOC pode variar desde a limitação mínima às atividades cotidianas até a insuficiência respiratória crônica com necessidade de oxigenoterapia domiciliar¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - DPOC?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da DPOC¹.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim². O brometo de umeclidínio possui indicação em bula para o tratamento de manutenção da broncodilatação para alívio dos sintomas associados à Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC). Não deve ser usado para aliviar um ataque súbito de falta de ar ou chiado. Nesses casos, é recomendado seguir/procurar indicação médica.

Possui genérico?
Não.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Vanisto® - pó para inalação por via oral acondicionado em um dispositivo plástico (Ellipta®) que contém 7 ou 30 doses, que equivalem a, respectivamente, 7 e 30 dias de tratamento. Cada inalação fornece uma dose de 62,5 mcg.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 06/06/2019.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não, o brometo de umeclidínio não consta na RENAME 2018⁴.

Quanto custa o tratamento com Brometo de umeclidínio?
Considerando a dose recomendada em bula, de 62,5 mcg uma vez ao dia, o custo mensal estimado para o tratamento com brometo de umeclidínio foi de R$ 80,99. O custo foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo ANVISA⁵.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - DPOC?
Sim, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento⁵.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT¹.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não. Até a presente data, não foi protocolada na Conitec demanda para analisar a incorporação no SUS do brometo de umeclidínio para tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou para outras condições clínicas, seja pelo laboratório fabricante ou por outros demandantes. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou a empresa (produtora da tecnologia ou não), pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à Conitec, desde que cumpra as exigências legais impostas pelo Decreto nº 7.646 de 2011.
Mais informações em: http://conitec.gov.br

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Uma revisão sistemática avaliou a eficácia e a segurança do brometo de umeclidínio versus placebo em pessoas com DPOC estável. Foram incluídos quatro ensaios clínicos randomizados (ECR) com duração de 12 a 52 semanas, envolvendo 3798 participantes com DPOC. A idade média dos participantes variou de 60,1 a 64,6 anos; a maioria era do sexo masculino, com idade média inicial de tabagismo de 39,2 a 52,3. Eles apresentavam DPOC moderada a grave e volume expiratório forçado médio pós-broncodilatador no primeiro segundo (VEF 1) variando de 44,5% a 55,1% do normal previsto. Em comparação com aqueles que receberam placebo, os participantes do grupo umeclidínio apresentaram menor probabilidade de desenvolver exacerbações moderadas, exigindo um ciclo curto de esteróides, antibióticos ou ambos [OR = 0,61, IC de 95% (0,46 a 0,80)], mas não requerendo internações hospitalares devido a exacerbações graves [OR=0,86, IC 95% (0,25 a 2,92)]. Apenas três estudos avaliaram a qualidade de vida e os resultados apontaram que o grupo umeclidínio foi melhor quando comparado ao placebo [diferença média=‐4,79; IC95% (‐8,84–0,75)], e esses participantes tiveram uma chance significativamente maior de alcançar uma diferença clinicamente importante mínima de pelo menos quatro unidades na pontuação total do Questionário Respiratório de São Jorge (SGRQ) em comparação com as do grupo placebo [OR=1,45, IC 95% (1,16 a 1,82)]. Os resultados dos quatro ECR indicaram que a probabilidade de mortalidade por todas as causas, eventos adversos graves não fatais [OR=1,33; IC 95% (0,89 a 2,00)] e eventos adversos [OR=1,06, IC 95% (0,85 a 1,31)] não diferiram entre os grupos de umeclidínio e placebo. Melhoria sintomática foi mais provável no grupo umeclidínio do que no grupo placebo, conforme determinado pelo escore focal do Índice de Dispneia de Transição (IDT) [MD=0,76, IC 95% (0,43 a 1,09)] e a chance de alcançar uma diferença clinicamente importante mínima de pelo menos uma melhora unitária foi significativamente maior com umeclidínio do que com placebo [OR=1,71, IC 95% (1,37 a 2,15)]. A probabilidade de uso de medicamentos de resgate (alteração da linha de base no número de inalações por dia) foi significativamente menor para o grupo umeclidínio do que para o grupo placebo. Diante do exposto, conclui-se que os estudos relataram que o umeclidínio reduziu as exacerbações agudas que requerem esteróides, antibióticos ou ambos, embora não há evidência que comprove a diminuição do risco de internação hospitalar devido a exacerbações. Além disso, o umeclidínio demonstrou melhora significativa na qualidade de vida, função pulmonar e sintomas, juntamente com menor uso de medicamentos de resgate. Quanto aos eventos adversos, não houve diferença entre os grupos umeclidínio e placebo⁶.

Referências bibliográficas
¹http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2014/junho/13/Portaria-609-de-2013.pdf, disponível em 18/06/2019
²https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/q/?substancia=25983, disponível em 18/06/2019.
³http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/2829072/LISTA_CONFORMIDADE_GOV_2019-06-06.pdf/6ef66980-f221-42f7-9c75-bd009afa7bf4, disponível em 18/06/2019.
⁴http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2018/dezembro/17/170407M2018final.pdf, disponível em 18/06/2019.
⁵Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/2829072/LISTA_CONFORMIDADE_GOV_2019-06-06.pdf/6ef66980-f221-42f7-9c75-bd009afa7bf4, disponível em 18/06/2019.
⁶Ni H, Htet A, Moe S. Brometo de Umeclidinium versus placebo para pessoas com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Edição 6. Art. No .: CD011897. DOI: 10.1002 / 14651858.CD011897.pub2.

O que é depressão?
A depressão é caracterizada por episódios de alterações do humor, como tristeza, incapacidade de sentir prazer nas atividades diárias e irritabilidade. Também se relaciona com problemas do sono, diminuição de apetite e energia reduzida. Pode ser classificada em três graus: leve, moderado e grave¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar depressão?
Sim. Para o tratamento dos transtornos mentais em geral, o SUS oferece uma estratégia de cuidado integral, que pode ser consultada no Caderno de Atenção Básica – Saúde Mental (http://189.28.128.100/dab/docs/portaldab/publicacoes/caderno_34.pdf).

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. Possui indicação em bula para o tratamento de doenças depressivas ou na prevenção de recaídas e recorrências de episódios depressivos após resposta inicial satisfatória².

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Alpes® - comprimido revestido de liberação lenta de 150mg.
Budep® SR - comprimido revestido de liberação prolongada de 150mg.
Bup® - comprimido revestido de 150mg.
Bupium® - comprimido revestido de liberação prolongada de 150mg.
Bupogran® - comprimido revestido de liberação prolongada de 150mg.
Inip® - comprimido revestido de liberação prolongada de 150mg.
Noradop® - comprimido revestido de liberação prolongada de 150mg.
Seth® - comprimido revestido de liberação lenta de 150mg.
Wellbutrin® SR - comprimido revestido de liberação lenta de 150mg.
Wellbutrin® XL - comprimido revestido de liberação prolongada de 150mg.
Zetron® - comprimido revestido de liberação lenta de 150mg.
Zetron® XL - comprimido revestido de liberação prolongada de 150mg e 300mg.
Zyban® - comprimido revestido de liberação lenta de 150mg.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 19/12/2017.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Sim, todavia, a bupropiona não é fornecida, no âmbito do SUS, para o tratamento da depressão. O medicamento é disponibilizado no SUS de acordo com os critérios estabelecidos no Programa Nacional de Controle do Tabagismo³.

Quanto custa o tratamento com Bupropiona?
Considerando a dose recomendada em bula de 150 mg/dia, o custo mensal estimado para o tratamento da depressão é de R$ 45,50. O custo mensal foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% dos medicamentos genéricos, segundo a ANVISA⁴.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar depressão?
Sim, as mesmas podem ser conferidas na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento¹.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Até a presente data, não foi protocolada na CONITEC demanda para incorporação de bupropiona para tratamento de qualquer condição clínica, seja pelo laboratório fabricante ou por qualquer outro demandante. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou a empresa produtora do medicamento, pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à CONITEC, desde que cumpra as exigências legais.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Uma revisão sistemática com metanálise avaliou a efetividade da bupropiona em pacientes portadores de depressão⁵. Os estudos apontam para superioridade da bupropiona em comparação ao placebo e similar efeito em relação a outros antidepressivos. Os autores afirmam que há alguns dados que indicam que a bupropiona atua sobre sintomas específicos, mas não há informações suficientes para recomendar sua prescrição.

Referências bibliográficas
¹Organização Mundial da Saúde. CID-10: Classificação Estatística Internacional de Doenças. Vol. 1. Edusp, 1994. Disponível em: http://www.datasus.gov.br/cid10/V2008/WebHelp/f30_f39.htm Acesso em: 22/12/2017.
²Wellbutrin® XL: cloridrato de bupropiona. Rio de Janeiro: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Farm. Resp.: Edinilson da Silva Oliveira - CRF-RJ Nº 18875. Bula de medicamento. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=7484462017&pIdAnexo=6198473 Acesso em 26/12/2017.
³Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2014 – 9. ed. rev. e atual. – Brasília: Ministério da Saúde, 2015. 230 p. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Artigos_Publicacoes/Rename/Rename-2014-Julho2015.pdf Acesso em: 26/12/2017.20/07/2017.
⁴CMED - Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos da ANVISA. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 26/12/2017.
⁵Patel, Krisna et al. “Bupropion: A Systematic Review and Meta-Analysis of Effectiveness as an Antidepressant.” Therapeutic Advances in Psychopharmacology 6.2 (2016): 99–144. PMC. Web. 21 Dec. 2017.

O que é hipofosfatemia ligada ao cromossomo X em adultos?
A hipofosfatemia ligada ao cromossomo X (HLX) é uma doença ultrarrara causada por mutações no gene regulador do fosfato com homologia às endopeptidases do cromossomo X (PHEX), que leva a perda de função do mesmo, gerando erros na detecção de fosfato e aumento dos níveis de fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23). O excesso do hormônio FGF23 implica na menor reabsorção renal (ou excreção excessiva) de fosfato e menor produção de vitamina D ativa, levando a hipofosfatemia e deficiência na mineralização dos ossos e dentes. O diagnóstico é baseado em achados clínicos e bioquímicos e em características radiográficas típicas de raquitismo/osteomalácia. Os achados bioquímicos incluem hipofosfatemia, hiperfosfatúria (aumento da eliminação de fosfato pela urina), níveis séricos normais de cálcio e hormônio da paratireoide, níveis plasmáticos aumentados ou normais de fosfatase alcalina, concentrações plasmáticas normais de calcidiol e baixas de calcitriol. O diagnóstico diferencial inclui raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante, raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo, raquitismo hipofosfatêmico hereditário com hipercalciúria, displasia fibrosa dos ossos, síndrome de Fanconi, deficiência de vitamina D e osteomalácia induzida por tumores. O diagnóstico precoce é de grande importância, uma vez que o início antecipado do tratamento leva a melhores resultados, com crescimento linear e altura final melhorados, acúmulo de massa óssea, menores deformações ósseas e melhor saúde dental. Adultos com HLX apresentam osteomalácia e persistência das complicações ósseas mal resolvidas na infância. Não são raras as fraturas espontâneas por estresse, pseudofraturas, osteoartrite (resultante da carga crônica sobre quadris, joelhos e tornozelos desalinhados), entesopatias e dores ósseas que são potencialmente incapacitantes, que acometem os pacientes durante toda sua vida. No Brasil, estima-se que deve haver cerca de 211 até 1.900 indivíduos com HLX, para a atual população brasileira de 211,5 milhões de habitantes. Embora a HLX não seja uma doença mortal, ocorre uma diminuição significativa da qualidade de vida e produtividade. As alterações provocadas pela doença levam à necessidade de várias cirurgias de correção ortopédicas durante a vida, que demandam muito tempo de recuperação e praticamente sem melhoria nas fortes dores crônicas diárias. Não há um tratamento específico para a condição. O tratamento convencional é realizado com administração de metabólitos orais de fosfato e vitamina D, e tem por objetivo reduzir as deformidades e melhorar o ritmo de crescimento dos pacientes acometidos pela doença¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar hipofosfatemia ligada ao cromossomo X em adultos?
Não. Atualmente, no âmbito do SUS, não há diretrizes de estratégia de cuidado específicas para tratamento da HLX. Todavia, existe o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de Raquitismo e Osteomalácia². Atualmente, o PCDT está em fase de atualização para inclusão do medicamento burosumabe para tratamento de pacientes diagnosticados com HLX, com idade de vida entre 1 e 17 anos.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O burosumabe foi registrado na Anvisa em fevereiro de 2021, sob a marca comercial Crysvita®. A indicação apresentada em bula é para tratamento da HLX em pacientes adultos e pediátricos a partir de 1 ano de idade, e para tratamento da hipofosfatemia relacionada ao FGF23 na osteomalácia induzida por tumor (TIO) associada a tumores mesenquimais fosfatúricos que não podem ser integralmente ressecados ou localizados³.

Possui biossimilar?
Não⁴.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Crysvita® - solução injetável de 10 mg/mL, 20 mg/mL e 30 mg/mL.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED⁰⁴ de 10/01/2022.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁵, em 15/01/2022. Considerando que o burosumabe é de uso hospitalar, ele não está padronizado na Rename. Apesar disso, seu uso pode ser adotado pelos hospitais.

Quanto custa o tratamento com Burosumabe?
A dose inicial recomendada para adultos a partir de 18 anos de idade com HLX é de 1 mg para cada kg de peso corporal, arredondado para o múltiplo de 10 mg mais próximo, até uma dose máxima de 90 mg, administrado a cada quatro semanas. Considerando um paciente com peso corporal de 55 kg, conforme peso adulto definido no relatório de recomendação para avaliação econômica¹, o custo estimado mensal é de R$ 119.840,70 (cento e dezenove mil, oitocentos e quarenta reais e setenta centavos). O valor foi calculado considerando-se o Preço Fábrica (PF) estabelecido pela Anvisa e a alíquota de 18% em relação ao ICMS do medicamento de referência Crysvita® na apresentação de 10 mg/mL, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED/Anvisa)⁴.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar hipofosfatemia ligada ao cromossomo X em adultos?
Conforme já informado, não há no SUS tratamento específico disponível para HLX. Durante a 104ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada em 09/12/2021, os membros presentes deliberaram, por unanimidade, recomendar a atualização do PCDT de Raquitismo e Osteomalácia, para incorporação do medicamento burosumabe no tratamento de crianças com HLX, no âmbito do SUS.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou o burosumabe para o tratamento dos pacientes adultos com HLX. Durante a 94ª reunião ordinária, realizada no dia 4 de fevereiro de 2021, os membros da Comissão deliberaram por unanimidade, recomendar a não incorporação ao SUS do burosumabe para o tratamento de HLX em adultos¹. O documento técnico foi encaminhado ao Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS), que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 1/2021, no Diário Oficial da União (DOU) nº 34, de 22/02/2021, Seção 1, pág. 93.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Insogna e colaboradores (2018)⁶ avaliaram a eficácia e segurança de burosumabe no tratamento de 134 pacientes adultos com HLX em um estudo de fase III, randomizado, multicêntrico, duplo-cego e placebo-controlado. O uso de burosumabe mostrou eficácia e a segurança no tratamento do raquitismo, na recuperação da homeostase do fósforo, na redução da rigidez articular, no aumento dos níveis séricos de marcadores de remodelamento ósseo e na melhoria da consolidação de fraturas e pseudofraturas. Cerca de 94% dos pacientes que receberam o burosumabe atingiram níveis séricos de fósforo acima do limite mínimo da normalidade nos pontos médios dos intervalos de dose até a semana 24, em comparação com apenas 7,6% dos pacientes no grupo placebo (P <0,0001). Nesse grupo, o aumento na concentração sérica de fósforo atingiu a normalidade já na semana 1 e se manteve durante todo o período de tratamento. No grupo placebo as concentrações de fósforo não mudaram notavelmente até que os pacientes mudaram para o tratamento com burosumabe na semana 24, permanecendo na normalidade até a semana 48. No geral, os eventos adversos (EA) mais comumente observados (≥15%) nos grupos usando burosumabe foram artralgia (23,9%), nasofaringite (22,4%), dor de cabeça (20,1%) e dor nas costas (16,4%). Nenhum dos EAs graves foi avaliado como relacionado ao medicamento do estudo ou que tenha causado a interrupção do tratamento, assim como não houve risco de vida ou morte.
Portale e colaboradores (2019)⁷ realizaram uma extensão do estudo realizado por Insogna e colaboradores (2018). Os 134 adultos com XLH tiveram seu tratamento continuado após a semana 24, até a semana 48, na dose de 1 mg/kg. O grupo que usou o burosumabe continuou o uso, enquanto o grupo tratado com placebo passou a receber burosumabe a partir da semana 24, na mesma dose do outro grupo. No grupo tratado com burosumabe, a proporção de fraturas totalmente cicatrizadas no grupo de tratamento continuado foi de 20,0%, 43,1%, 50,8% e 63,1% nas semanas 12, 24, 36 e 48, respectivamente. Na semana 48, 80,0% das fraturas e pseudofraturas observadas na linha de base foram curadas totalmente (63,1%) ou parcialmente (16,9%); 9,2% não foram cicatrizados e 10,8% não foram avaliados porque não foram obtidas as radiografias de acompanhamento. No grupo que iniciou o tratamento com placebo, 38 (57,6%) apresentaram um total de 91 fraturas não cicatrizadas (n=13) ou pseudofraturas (n=78). Durante a administração do placebo, apenas 7,7% das fraturas e pseudofraturas foram totalmente curadas nas semanas 12 e 24. Após a transição para o burosumabe, 23,1% e 35,2% das fraturas e pseudofraturas foram totalmente curadas nas semanas 36 e 48, respectivamente. Na semana 48, 74,8% das fraturas e pseudofraturas observadas na linha de base foram curadas totalmente (35,2%) ou parcialmente (39,6%); 12,1% não foram cicatrizados e 13,2% não foram avaliados porque não foram obtidas as radiografias de acompanhamento. O estudo demonstrou que em pacientes adultos com HLX, o tratamento continuado com burosumabe foi bem tolerado, levando à correção sustentada dos níveis séricos de fósforo, à cicatrização contínua de fraturas e pseudofraturas e à melhora sustentada das principais deficiências osteomusculares.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 594, de fev 2021. Burosumabe para o tratamento de hipofosfatemia ligada ao cromossomo X em adultos e crianças. [Acesso em 17 jan 2022]. Disponível em: Relatório 594 - Burosumabe para o tratamento de hipofosfatemia ligada ao cromossomo X em adultos e crianças (conitec.gov.br).

² Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria SAS/MS nº 451, de 29 de abril de 2016. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Raquitismo e Osteomalácia. [portaria na internet]. Diário Oficial da União 11 set 2019 [acesso em 17 jan 2022]; Seção 1, (176). Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-pcdt/arquivos/2016/pcdt_raquitismo-e-osteomalacia.pdf.

³ Burosumabe. [Bula]. Brasil: Ultragenyx Brasil Farmacêutica Ltda.

⁴ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 17 jan 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos/arquivos/lista_conformidade_gov_2022_01_v1.pdf.

⁵ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2020. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [Acesso em 17 jan 2022]. Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/relacao_medicamentos_rename_2020.pdf.

⁶ Insogna KL, Briot K, Imel EA, Kamenický P, Ruppe MD, Portale AA, et al. A Randomized, DoubleBlind, PlaceboControlled, Phase 3 Trial Evaluating the Efficacy of Burosumab, an Anti-FGF23 Antibody, in Adults With X-Linked Hypophosphatemia: Week 24 Primary Analysis. J Bone Miner Res. 2018;33(8):1383–93. 61.

⁷ Portale AA, Carpenter TO, Brandi ML, Briot K, Cheong HI, Cohen-Solal M, et al. Continued Beneficial Effects of Burosumab in Adults with X-Linked Hypophosphatemia: Results from a 24- Week Treatment Continuation Period After a 24-Week Double-Blind Placebo-Controlled Period. Calcif Tissue Int [Internet]. 2019;105(3):271–84. Available from: https://doi.org/10.1007/s00223- 019-00568-3 62.

O que é hipofosfatemia ligada ao cromossomo X?
A hipofosfatemia ligada ao cromossomo X (HLX) é uma doença ultrarrara causada por mutações no gene regulador do fosfato com homologia às endopeptidases do cromossomo X (PHEX), que leva a perda de função do mesmo, gerando erros na detecção de fosfato e aumento dos níveis de fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23). O excesso do hormônio FGF23 implica na menor reabsorção renal (ou excreção excessiva) de fosfato e menor produção de vitamina D ativa, levando a hipofosfatemia e deficiência na mineralização dos ossos e dentes. O diagnóstico é baseado em achados clínicos e bioquímicos e em características radiográficas típicas de raquitismo/osteomalácia. Os achados bioquímicos incluem hipofosfatemia, hiperfosfatúria (aumento da eliminação de fosfato pela urina), níveis séricos normais de cálcio e hormônio da paratireoide, níveis plasmáticos aumentados ou normais de fosfatase alcalina, concentrações plasmáticas normais de calcidiol e baixas de calcitriol. O diagnóstico diferencial inclui raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante, raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo, raquitismo hipofosfatêmico hereditário com hipercalciúria, displasia fibrosa dos ossos, síndrome de Fanconi, deficiência de vitamina D e osteomalácia induzida por tumores. O diagnóstico precoce é de grande importância, uma vez que o início antecipado do tratamento leva a melhores resultados, com crescimento linear e altura final melhorados, acúmulo de massa óssea, menores deformações ósseas e melhor saúde dental. A HLX em crianças é notada, inicialmente, por um estilo de andar com marcha bamboleante, que progride para deformidades nos membros inferiores, crescimento deficiente (levando a baixa estatura) e alterações morfológicas corporais. A maior parte das crianças apresenta evidências radiológicas de raquitismo nas placas de crescimento ósseo tibiais e femorais, levando a quadro de intensa dor. Não são raras as fraturas espontâneas por estresse, pseudofraturas, osteoartrite (resultante da carga crônica sobre quadris, joelhos e tornozelos desalinhados), entesopatias e dores ósseas que são potencialmente incapacitantes, que acometem os pacientes durante toda sua vida. No Brasil, estima-se que deve haver cerca de 211 até 1.900 indivíduos com HLX, para a atual população brasileira de 211,5 milhões de habitantes. Embora a HLX não seja uma doença mortal, ocorre uma diminuição significativa da qualidade de vida e produtividade. As alterações provocadas pela doença levam à necessidade de várias cirurgias de correção ortopédicas durante a vida, que demandam muito tempo de recuperação e praticamente sem melhoria nas fortes dores crônicas diárias. Não há um tratamento específico para a condição. O tratamento convencional é realizado com administração de metabólitos orais de fosfato e vitamina D, e tem por objetivo reduzir as deformidades e melhorar o ritmo de crescimento dos pacientes acometidos pela doença¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar a HLX?
Não. Atualmente, no âmbito do SUS, não há diretrizes de estratégia de cuidado específicas para tratamento da HLX. Todavia, existe o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de Raquitismo e Osteomalácia². Atualmente, o PCDT está em fase de atualização para inclusão do medicamento burosumabe para tratamento de pacientes diagnosticados com HLX, com idade de vida entre 1 e 17 anos.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O burosumabe foi registrado na Anvisa em fevereiro de 2021, sob a marca comercial Crysvita®. A indicação apresentada em bula é para tratamento da HLX em pacientes adultos e pediátricos a partir de 1 ano de idade, e para tratamento da hipofosfatemia relacionada ao FGF23 na osteomalácia induzida por tumor (TIO) associada a tumores mesenquimais fosfatúricos que não podem ser integralmente ressecados ou localizados³.

Possui biossimilar?
Não⁴.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Crysvita® - solução injetável de 10 mg/mL, 20 mg/mL e 30 mg/mL.

*Medicamento disponível no mercado de acordo com a lista CMED⁴, de 10/01/2022.

O medicamento está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename)?

Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁵, em 15/01/2022.

Considerando que o burosumabe é de uso hospitalar, ele não está padronizado na Rename. Apesar disso, seu uso pode ser adotado pelos hospitais.

Quanto custa o tratamento com burosumabe?
Para pacientes pediátricos com peso inferior a 10 kg, o regime de dose inicial é de 1 mg para cada kg do peso corporal, arredondado para o 1 mg mais próximo, administrado a cada duas semanas. Para pacientes pediátricos (com menos de 18 anos) com peso superior a 10 kg, o regime de dose inicial recomendado é de 0,8 mg para cada kg do peso corporal, arredondado para o múltiplo de 10 mg mais próximo, administrado a cada duas semanas. A dose inicial mínima é de 10 mg até a dose máxima de 90 mg. Considerando que o peso corporal pediátrica (entre 1 e 17 anos de idade) é muito variável, optou-se por considerar o peso mínimo de 10 kg, conforme dados apresentados pelo fabricante da tecnologia no processo de análise de incorporação⁸, e máximo de 55 kg, peso adulto definido no relatório de recomendação para avaliação econômica⁸. O custo estimado mensal pode variar de R$ 39.946,90 (trinta e nove mil, novecentos e quarenta e seis reais e noventa centavos) até R$ 159.787,60 (cento e cinquenta e nove mil, setecentos e oitenta e sete reais e sessenta centavos). O valor foi calculado considerando-se o Preço Fábrica (PF) estabelecido pela Anvisa e a alíquota de 18% em relação ao ICMS do medicamento de referência Crysvita® na apresentação de 10 mg/mL, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED/Anvisa⁴.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar a HLX?
Conforme já informado, não há no SUS tratamento específico disponível para HLX. Durante a 104ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada em 09/12/2021, os membros presentes deliberaram, por unanimidade, recomendar a atualização do PCDT de Raquitismo e Osteomalácia, para incorporação do medicamento burosumabe no tratamento de crianças com HLX, no âmbito do SUS.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou a tecnologia para esta condição clínica em crianças?
Sim, a Conitec avaliou o burosumabe para o tratamento dos pacientes pediátricos (entre 1 e 17 anos de idade) com HLX. Durante a 94ª reunião ordinária, realizada no dia 4 de fevereiro de 2021, os membros da Comissão deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação ao SUS do burosumabe para o tratamento de HLX em crianças, conforme PCDT. O documento técnico foi encaminhado ao Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS), que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 1/2021, no Diário Oficial da União (DOU) nº 34, de 22/02/2021, Seção 1, pág. 93.

O que a literatura científica relata sobre o uso dessa tecnologia para HLX em crianças?
Em Carpenter e colaboradores (2019)⁶ avaliaram a eficácia e segurança do burosumabe no tratamento de HLX em pacientes pediátricos em um estudo clínico randomizado (ECR), fase II, aberto, e identificaram o intervalo de administração ideal baseado em dados de segurança e de farmacodinâmica do medicamento. O tratamento com burosumabe reduziu significativamente a gravidade do raquitismo em todos os grupos de tratamento. No grupo Q2 de doses quinzenais, a soma dos escores do Rickets-Severity Scale (RSS) foi reduzida em 61% na semana 40 (-1,06; EP ±0,110; p < 0,0001). Em crianças com HLX tratadas que experimentavam dor, comprometimento da deambulação e comprometimento da função motora durante o tratamento prévio com fosfato e/ou vitamina D, o tratamento com burosumabe foi associado com ganhos substanciais nesses desfechos clínicos, demonstrando sua atividade, eficácia com bom perfil de tolerância. Todos os 52 (100%) pacientes apresentaram pelo menos um evento adverso potencialmente relacionado ao uso do medicamento (EAM), a maioria sendo reações no local da administração do medicamento (30; 57,7% dos 26 pacientes). 

Whyte e colaboradores (2019)⁷ avaliaram a eficácia, segurança, farmacodinâmica e farmacocinética do burosumabe no tratamento da HLX em crianças de um a quatro anos em um ECR fase 2, aberto, multicêntrico. O tratamento com burosumabe por 40 semanas resultou em melhora significativa do raquitismo, conforme avaliado pelos escores do Radiographic Global Impression of Change (RGI-C). Todos os pacientes tratados apresentaram escores globais de RGI-C ≥ +2 (escala de 7 itens, variando de −3 (piora grave) a +3 (melhora substancial/cura). O Resultado foi favorável ao medicamento, demonstrando melhora da saúde óssea, demonstrando uma reversão substancial do raquitismo. As médias dos escores RGI-C na semana 40 foram [+2,3 (EP ±0,08)] para a avaliação global, [+2,3 (±0,11)] para avaliação do punho e [+2,2 (±0,15)] para a avaliação de joelho (p <0,0001). Os valores máximos para a pontuação do RGI-C em termos globais, punho e joelho foram +2,7; desta forma nenhum paciente teve uma pontuação de +3, o que indicaria a reversão completa ou quase completa do raquitismo. A segurança e tolerabilidade do burosumabe mostrou-se favorável. Não foram demonstradas alterações clinicamente significativas tais como calcificação ectópica, síndrome das pernas inquietas, níveis séricos de cálcio e paratormônio, parâmetros hematológicos ou bioquímica da urina (razões entre cálcio, fósforo e creatinina). Nenhuma anormalidade foi observada em exames de ultrassonografia renal.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 594, de fev 2021. Burosumabe para o tratamento de hipofosfatemia ligada ao cromossomo X em adultos e crianças. [Acesso em 17 jan 2022]. Disponível em: Relatório 594 - Burosumabe para o tratamento de hipofosfatemia ligada ao cromossomo X em adultos e crianças (conitec.gov.br).

² Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria SAS/MS nº 451, de 29 de abril de 2016. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Raquitismo e Osteomalácia. [portaria na internet]. Diário Oficial da União 11 set 2019 [acesso em 17 jan 2022]; Seção 1, (176). Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-pcdt/arquivos/2016/pcdt_raquitismo-e-osteomalacia.pdf.

³ Burosumabe. [Bula]. Brasil: Ultragenyx Brasil Farmacêutica Ltda.

⁴ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 17 jan 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos/arquivos/lista_conformidade_gov_2022_01_v1.pdf.

⁵ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2020. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [Acesso em 15 jan 2022]. Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/relacao_medicamentos_rename_2020.pdf.

⁶ Portale AA, Carpenter TO, Brandi ML, Briot K, Cheong HI, Cohen-Solal M, et al. Continued Beneficial Effects of Burosumab in Adults with X-Linked Hypophosphatemia: Results from a 24- Week Treatment Continuation Period After a 24-Week Double-Blind Placebo-Controlled Period. Calcif Tissue Int [Internet]. 2019;105(3):271–84. Available from: https://doi.org/10.1007/s00223- 019-00568-3 62.

⁷ Whyte M, Carpenter T, Gottesman G, Mao M, Skrinar A, San Martin J, et al. Efficacy and safety of burosumab in children aged 1–4 years with X-linked hypophosphataemia: a multicentre, openlabel, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol [Internet]. 2019;7(3):189–99. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30338-3 60.

O que é a epilepsia?
Aepilepsia é caracterizada por uma predisposição permanente do cérebro em originar crises epilépticas. Para definir a condição é necessária a ocorrência de pelo menos uma crise epiléptica, sendo esta a ocorrência transitória de sinais ou sintomas clínicos secundários a uma atividade neuronal anormal excessiva ou sincrônica. A condição pode ser definida: a) ao menos duas crises não provocadas (ou reflexas) ocorrendo com intervalo maior que 24 horas; b) uma crise não provocada (ou reflexa) e probabilidade de novas crises ocorrerem nos próximos 10 anos, similar ao risco de recorrência geral (pelo menos 60%) após duas crises não provocadas; e c) diagnóstico de uma síndrome epiléptica. As crises epilépticas são classificadas de acordo com as manifestações clínicas iniciais focais ou generalizadas: focais iniciam-se de forma localizada numa área específica do cérebro, e suas manifestações clínicas dependem do local de início e propagação da descarga para outras áreas; generalizadas têm origem em algum ponto da rede neural que é capaz de recrutar rapidamente outras redes neurais bilaterais.

Estima-se que a prevalência mundial de epilepsia ativa esteja em torno de 0,5% a 1,0% da população, sendo diferente conforme idade, gênero, grupos étnicos e fatores socioeconômicos. Nos países desenvolvidos, a prevalência em países desenvolvidos aumenta proporcionalmente com o aumento da idade; nos países em desenvolvimento geralmente atinge picos na adolescência e idade adulta. A probabilidade geral de um indivíduo ser afetado pela epilepsia ao longo da vida é de cerca de 3%. No Brasil, estudos estimaram a prevalência da doença de 11,9/1.000 na Grande São Paulo, e 16,5 indivíduos com epilepsia ativa para cada 1.000 habitantes em Porto Alegre. A prevalência foi maior em classes sociais menos favorecidas (7,5/1.000) e em idosos (8,5/1.000). Apurou-se que um terço dos indivíduos com epilepsia está em tratamento inadequado. A epilepsia está associada a uma maior mortalidade por risco de acidentes e traumas; crises prolongadas; morte súbita; risco aumentado de comorbidades psiquiátricas (como depressão e ansiedade); e a problemas psicossociais como perda da carteira de habilitação, desemprego, isolamento social e efeitos adversos dos fármacos¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde (SUS) para tratar a epilepsia?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Epilepsia, publicado por meio da Portaria Conjunta SAS/SCTIE nº 17, de 27 de junho de 2018. Este documento inclui critérios de diagnóstico, de inclusão e exclusão, tratamento não medicamentoso e medicamentoso, monitorização da doença e regulação, controle e avaliação pelo gestor, dentro do SUS¹.

A tecnologia possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária Sanitária (Anvisa)?
Sim. Fitofármacos à base de canabidiol possuem autorizações sanitárias ativas. Conforme Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 327/2019, os produtos de Cannabis podem ser prescritos em condições clínicas de ausência de alternativas terapêuticas, em conformidade com os princípios da ética médica².

Possui genérico?
Conforme RDC nº 327/2019³, que dispõe sobre os procedimentos para a concessão da Autorização Sanitária para a fabricação e a importação, bem como estabelece requisitos para a comercialização, prescrição, a dispensação, o monitoramento e a fiscalização de produtos de Cannabis para fins medicinais, e dá outras providências, produtos de Cannabis não podem ostentar nomes comerciais, devendo ser designados pelo nome do derivado vegetal ou fitofármaco acompanhado do nome da empresa responsável.

Quais são as marcas do medicamento disponível no mercado?

CBD Active Pharmaceutica 20 mg/mL x 30 mL;
CBD Aura Pharma 50 mg/mL x 10 mL;
CBD Belcher 150 mg/mL x 10 mL;
CBD Collect 20 mg/mL x 30 mL;
CBD Ease Labs 100 mg/mL x 30 mL;
CBD Farmanguinhos 200 mg/mL x 30 mL;
CBD Greencare 23,75 mg/mL x 10 mL;
CBD Mantecorp Farmasa 23,75 mg/mL x 10 mL;
CBD Nunature 17,18 mg/mL x 30 mL;
CBD Nunature 34,36 mg/mL x 30 mL;
CBD Prati-Donaduzzi 200 mg/mL x 30 mL;
CBD Prati-Donaduzzi 20 mg/mL x 30 mL;
CBD Prati-Donaduzzi 50 mg/mL x 30 mL;
CBD Promediol 200 mg/mL x 30 mL;
CBD Verdemed 23,75 mg/mL x 10 mL;
CBD Verdemed 50 mg/mL x 30 mL;
Extrato de Cannabis sativa Caan 10 Pharma 200 mg/mL x 10 mL; 
Extrato de Cannabis sativa CannaBR 10 mg/mL x 30 mL;
Extrato de Cannabis sativa Greencare 160,32 mg/mL x 10 mL;
Extrato de Cannabis sativa Greencare 79,14 mg/mL x 30 mL;
Extrato de Cannabis sativa Mantecorp Farmasa 160,32 mg/mL x 10 mL;
Extrato de Cannabis sativa Mantecorp Farmasa 79,14 mg/mL x 30 mL;
Extrato de Cannabis sativa Promediol 200 mg/mL x 10 mL;
Extrato de Cannabis sativa Promediol 200 mg/mL x 30 mL;
Extrato de Cannabis sativa Zion Medpharma 200 mg/mL x 10 mL; 
Extrato de Cannabis sativa Ease Labs 79,14 mg/mL x 30 mL;
Extrato de Cannabis sativa Hebarium 43 mg/mL x 30 mL; e
Extrato de Cannabis sativa L. Aura Farma 200 mg/mL x 10 mL.

* Fitofármacos disponível em consulta ao endereço eletrônico da Anvisa no dia 30/03/2023.

O canabidiol está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁴, em 30/03/2023.

Quanto custa o tratamento com canabidiol?
Considerando a dose fixa de 20 mg/kg/dia, a apresentação da solução oral de 200 mg/mL x 30 mL (6.000 mg/frasco), o peso médio de 40 kg para pacientes com 12 anos (percentil 50) e o preço unitário de R$ 1.850,41 (com incidência de impostos) proposto na avaliação do fitofármaco pela Conitec, o custo mensal estimado foi de R$ 7.401,64.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar a epilepsia?
Sim, de acordo com o PCDT da Epilepsia¹, o objetivo do tratamento da epilepsia é propiciar a melhor qualidade de vida possível para o paciente, pelo alcance de um adequado controle de crises, com um mínimo de efeitos adversos, buscando, idealmente, uma remissão total das crises.

Os medicamentos preconizados para epilepsia são:

O financiamento e aquisição desses medicamentos está sob responsabilidade do Ministério da Saúde, competindo às Secretarias de Saúde dos Estados e Distrito Federal a responsabilidade pela programação, armazenamento, distribuição e dispensação.

Após publicação da decisão de incorporar o procedimento para estimulação elétrica do nervo vago para terapia adjuvante em pacientes com epilepsia resistente a medicamentos, sem indicação para cirurgia ressectiva de epilepsia, conforme Portaria SCTIE/MS nº 24, de 11/09/2018, o PCDT da Epilepsia passou pelo processo de atualização e aguarda publicação..

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec) já avaliou a tecnologia para esta condição clínica?
Sim, a Conitec avaliou canabidiol para o tratamento de crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos. Durante a 97ª Reunião Ordinária, realizada no dia 06 de maio de 2021, os membros presentes deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do canabidiol para crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos no SUS, sem prejuízo a novas solicitações de incorporação futuras. Considerou-se que “não há evidências suficientes para justificar a incorporação de um produto de cannabis específico, considerando: a) grande variabilidade de apresentação dos produtos de cannabis; b) não comprovação de intercambialidade ou equivalência entre os produtos disponíveis e os que foram utilizados nos estudos clínicos; c) incertezas quanto a eficácia e magnitude do efeito dos produtos de cannabis para a indicação proposta; d) incertezas quanto a custo-efetividade e impacto orçamentário, com potencial de expansão da utilização para indicações além da população-alvo avaliada; e) relato de representante de pacientes com a condição clínica específica, indicando coerência com os eventos adversos identificados na literatura científica;⁵. O documento técnico foi encaminhado ao então Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde do Ministério da Saúde, que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 25/2021, no Diário Oficial da União (DOU) nº 103, de 02/06/2021, Seção 1, pág. 119.

O que a literatura científica relata sobre o uso dessa tecnologia para AME?
Três Estudos Clínicos Randomizados (ECR), conduzidos nos Estados Unidos e Europa, incluíram 516 pacientes (em conjunto), alocados para receberem extrato vegetal de canabidiol 100 mg/mL por via oral, na dose máxima de 20mg/kg/dia, divididos em duas doses diárias, ou placebo (n=220), adicionado à terapia antiepiléptica (mediana de três medicamentos), com duração do tratamento por 14 semanas. Devinsky et al (2017)⁶ incluiu pacientes com Síndrome de Dravet com idade entre 2 e 18 anos e teve como desfecho primário a mudança percentual mensal na frequência de crises epilépticas convulsivas. Thiele et al (2018)⁷ e Devinsky et al (2018)⁸ incluíram pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut com idade entre 2 e 55 anos e avaliaram como desfecho primário a mudança percentual mensal na frequência de crises epilépticas com possibilidade de queda. Houve uma redução significativa na frequência de crises na intervenção comparada a placebo (-20 pontos percentuais; IC 95% -11,8 a -28,08 p.p.; p<0,0001) nos três ECR. A qualidade de vida foi avaliada nos três ECR por meio do instrumento Quality of Life in Childhood Epilepsy (QOFCE), comparado ao placebo, após 14 semanas de tratamento, como desfecho secundário, e não foi evidenciado benefício significativo. Como resultado do desfecho secundário de frequência de crises epilépticas totais, notou-se diminuição significativa da frequência das crises entre pacientes que receberam 20mg/kg/dia de canabidiol comparado ao placebo após 14 semanas de tratamento. Em geral, os pacientes que receberam canabidiol apresentaram redução em torno de 40% na frequência de crises epilépticas totais, enquanto pacientes que receberam placebo apresentaram redução de cerca de 20%. A metanálise conduzida por Lattanzi et al (2018)⁹ estimou a medida de efeito de uma diferença entre medianas de -19,94 pontos percentuais, com IC 95% entre -11,8 e -28,08 pontos percentuais p<0,001. Estudo de Devinsky et al (2017), em relação a taxa de resposta, não identificou diferença entre a proporção de pacientes que atingiu pelo menos 50%, 75% ou 100% de redução na frequência de crises epilépticas totais na comparação entre canabidiol e placebo após 14 semanas de acompanhamento (n=120). Thiele et al (2018) e Devinsky et al (2018) identificaram uma maior proporção de pacientes no grupo que recebeu canabidiol apresentando redução na frequência de crises epilépticas totais de pelo menos 50% ou 75%, em torno de duas vezes mais pacientes que o grupo que recebeu placebo, sendo que nenhum paciente atingiu ausência de crises epilépticas. A frequência de eventos adversos foi superior no grupo que recebeu canabidiol. Em conjunto, pacientes que receberam a intervenção tiveram 22% mais eventos adversos que pacientes que receberam placebo (Razão de Risco (RR) 1,22; IC 95% 1,11 a 1,33; p<0,0001). Os eventos adversos mais comuns reportados nos ECR foram: sonolência, diminuição do apetite, diarreia e aumento de aminotransferases (certeza moderada da evidência devido à evidência indireta). Observou-se perda de seguimento importante entre os pacientes receberam canabidiol, com RR de 4,2 comparado ao grupo placebo (IC 95% 1,82 a 9,68; p=0,001). A frequência de eventos adversos graves (requerem hospitalização) também foi superior no grupo de recebeu canabidiol, comparada ao grupo placebo, por até 14 semanas de acompanhamento, com RR de 2,61 (IC 95% 1,52 a 4,47; p<0,0001).

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologi e Insumos Estratégicos. Portaria Conjunta nº 17, de 21 de junho de 2018. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Epilepsia. [portaria na internet]. Diário Oficial da União 27 de junho de 2018 [acesso em 30 mar 2023]; Seção 1, (45). Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/protocolos/pcdt_epilepisia_2019.pdf.

² Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Produtos de cannabis. [acesso em 30 mar 2023]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/cannabis/.

³ Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Diretoria Colegiada. Medicamentos. [Acesso em 30 mar 2023]. Disponível em: https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/resolucao-da-diretoria-colegiada-rdc-n-327-de-9-de-dezembro-de-2019-232669072.

⁴ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [Acesso em 30 mar 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/20220128_rename_2022.pdf.  

⁵ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 621, de maio 2021. Canabidiol 200mg/ml para o tratamento de crianças e adolescentes com epilepsia refratária a medicamentos antiepilépticos. [Acesso em 30 mar 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/2021/20210602_relatorio_621_canabidiol_epilepsiarefrataria.pdf.   

⁶ Devinsky O, Cross H, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, et al. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017;376(21):2011–20.

⁷ Thiele EA, Marsh ED, French JA, Mazurkiewicz-beldzinska M, Benbadis SR, Joshi C, et al. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebocontrolled phase 3 trial. The Lancetq. 2018;1–12.

⁸ Devinsky O, Patel AD, Cross JH, Villanueva V, Wirrell EC, Privitera M. Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox–Gastaut Syndrome. N Engl J Med. 2018;378:1888–97.

⁹ Lattanzi S, Brigo F, Trinka E, Zaccara G, Cagnetti C. Efficacy and Safety of Cannabidiol in Epilepsy: A Systematic Review and Meta Analysis. Drugs. 2018;78(17):1791–804.

O que é diabetes mellitus?
O diabetes mellitus (DM) é uma doença caracterizada por distúrbios metabólicos e hiperglicemia, devido aos defeitos na ação da insulina, na secreção de insulina ou em ambas. Dentre as várias classes clínicas da doença, destacam-se o diabetes tipo 1 (DM1) e o tipo 2 (DM2). O DM1 ou insulinodependente ocorre como consequência da deficiência de insulina, causada pela destruição das células beta pancreáticas. O DM2 é caracterizado pela deficiência parcial da produção de insulina pelo pâncreas ou ainda pela resistência à insulina e deficiência na ação desse hormônio¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar diabetes mellitus?
Sim. Para o tratamento do DM, o SUS oferece uma estratégia de tratamento que contempla o cuidado integral dos pacientes. Essa estratégia é descrita no Caderno de Atenção Básica – Diabetes (http://189.28.128.100/dab/docs/portaldab/publicacoes/caderno_36.pdf), que orienta sobre os critérios de diagnóstico da doença, os tratamentos com as respectivas doses adequadas e mecanismos para o monitoramento clínico em relação à efetividade do tratamento e à supervisão de possíveis efeitos adversos².

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim e possui indicação em bula para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, associado à dieta e ao exercício físico³.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Invokana® - comprimidos revestidos de 100mg (caixa com 10 e 30)⁴.
Invokana® - comprimidos revestidos de 300mg (caixa com 10 e 30).

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 19/12/2017.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Canagliflozina?
Considerando a dose recomendada em bula, de 100 mg ou 300 mg uma vez ao dia, o custo mensal estimado para tratamento com canagliflozina é de R$ 86,40 e R$ 105,29, respectivamente. O custo foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo ANVISA⁵.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar diabetes mellitus?
Sim, podem ser conferidas abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento¹.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não. Até a presente data, não foi protocolada na CONITEC demanda para a incorporação da canagliflozina para tratamento de qualquer condição clínica, seja pelo laboratório fabricante ou por qualquer outro demandante. Qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou a empresa produtora do medicamento, pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à CONITEC, desde que cumpra as exigências legais.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Uma análise estatística de resultados de diferentes estudos individuais comparou a eficácia dos novos Uma análise estatística de resultados de diferentes estudos individuais comparou a eficácia dos novos medicamentos hipoglicemiantes orais, os inibidores de DPP-4 (classe terapêutica da canagliflozina), com metformina, medicamento disponibilizado pelo SUS no tratamento da DM2. Os resultados mostraram que os pacientes tratados com os inibidores de DPP-4 apresentaram maior redução da hemoglobina glicada, da glicemia em jejum e menor risco de hipoglicemia, quando comparado com a metformina. Os inibidores de DPP-4 também mostraram menor risco de eventos cardiovasculares e eventos gastrointestinais em comparação com a metformina. Os autores concluíram que os inibidores de DPP-4, incluindo a canagliflozina, são seguros e eficazes no controle da glicemia em pacientes com DM2. Concluem também que estes medicamentos poderiam ser uma alternativa para pacientes com DM2 que, por algum motivo, não podem usar metformina. No entanto, são necessários mais estudos para confirmar as conclusões em longo prazo⁶.

Além disso, a revista Prescrire alerta quanto aos efeitos adversos desfavoráveis que inclui reações graves de hipersensibilidade, como a anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson, infecções (trato urinário e infecções do trato respiratório superior), pancreatite e obstrução intestinal, associados ao uso dos medicamentos inibidores da DPP-4 e por isso recomenda o tratamento com metformina, glibenclamida ou insulina (medicamentos disponibilizados no SUS). A Prescrire alerta que medicamentos como a canagliflozina não sejam usados, por não possuírem eficácia comprovada na prevenção das complicações do diabetes e por apresentarem um efeito pequeno sobre o controle da glicemia⁷.

Referências bibliográficas
¹SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES (SBD). Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2015-2016. São Paulo, 2015. Disponível em: http://www.diabetes.org.br/sbdonline/images/docs/DIRETRIZES-SBD-2015-2016.pdf. Acesso em: 22/12/2017.
²BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Básica. Estratégias para o cuidado da pessoa com doença crônica: diabetes mellitus. Cadernos de Atenção Básica, n. 36. Brasília: Ministério da Saúde, 2013. Disponível em: http://189.28.128.100/dab/docs/portaldab/publicacoes/caderno_36.pdf. Acesso em: 22/12/2017.
³InvokanaTM. canagliflozina. São Paulo: JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA. Farm. Resp.: Marcos R. Pereira – CRF/SP nº 12.304. Bula de remédio. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=7561562015&pIdAnexo=2822295. Acesso em: 22/12/2017.
⁴Câmara de Regulação - CMED Secretaria Executiva PREÇOS MÁXIMOS DE MEDICAMENTOS POR PRINCÍPIO ATIVO, PARA COMPRAS PÚBLICAS PREÇO FÁBRICA (PF) E PREÇO MÁXIMO DE VENDA AO GOVERNO (PMVG). Atualizada em 22/12/2017. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/3464400/LISTA_CONFORMIDADE_GOV_2017-07-21.pdf/ee0c5ac1-00b9-4fdc-b410-4642339a5f03.
⁵Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precosAcesso em: 22/12/2017.
⁶Wu D, Li L, Liu C. Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and metformin as initial combination therapy and as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Diabetes ObesMetab. 2014 Jan;16(1):30-7. doi: 10.1111/dom.12174. Epub 2013 Jul 16.
⁷©Prescrire. Towardsbetterpatientcare: drugstoavoidin 2017. RevPrescrire 2017; 37 (400): 137-148. Disponível em: http://english.prescrire.org/Docu/DownloadDocu/PDFs/DrugsToAvoid_2017update.pdf Acesso em: 22/12/2017.

O que é Mieloma Múltiplo?
Mieloma múltiplo é um tipo de câncer raro, que ocorre na medula óssea, cuja manifestação caracteriza-se pelo aumento do número de plasmócitos, um tipo de célula branca (leucócito) que são as células produtoras de anticorpos, proteína que participa de nosso sistema de defesa^1,2. A maioria dos pacientes apresenta-se com sinais e sintomas de infiltração plasmocitária (óssea ou de outros órgãos) ou lesão renal por deposição de proteína monoclonal tumoral. As manifestações clínicas mais comuns ao diagnóstico do mieloma múltiplo são: doença óssea, insuficiência renal, síndrome de Fanconi adquirida, anemia normocítica normocrômica ou macrocítica, hipercalcemia, infecções bacterianas recorrentes e síndrome de hiperviscosidade³.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Mieloma Múltiplo?
Sim. A Portaria nº 708, de 6 de agosto 2015, do Ministério da Saúde aprovou as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do Mieloma Múltiplo⁴.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
A tecnologia possui registro na ANVISA? Sim. O carfilzomibe (Kyprolis®), em combinação com lenalidomida e dexametasona ou dexametasona isolada, é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado que receberam de um a três tratamentos prévios. Já como um agente isolado é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que tenham recebido pelo menos duas terapias prévias que incluíram bortezomibe e um agente imunomodulador⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Kyprolis® - 60 mg/frasco – Pó Liofilizado para Solução Injetável – caixa com 1 frasco.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 25/09/2018.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Carfilzomibe?
Considerando a dose recomendada em bula de 20 mg/m2 na primeira semana por dois dias consecutivos, de 27 mg/m2 na segunda semana por dois dias consecutivos e de 27mg/m2 por dois dias consecutivos, com intervalo de 12 dias, o custo mensal estimado para o tratamento de carfilzomibe é de R$ 3.574,25. O custo foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento de referência, segundo ANVISA⁶.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Mieloma Múltiplo?
Sim. Esclarece-se que para o tratamento de câncer no Sistema Único de Saúde, não há uma lista específica de medicamentos, vez que o cuidado ao paciente deve ser feito de forma integral nas Unidades de Alta Complexidade em Oncologia – UNACON ou Centros de Alta Complexidade em Oncologia – CACON. Nesses estabelecimentos de saúde, o fornecimento de medicamentos é feito via autorização de procedimento de alta complexidade (APAC), conforme os procedimentos tabelados. Assim, esses hospitais habilitados como UNACON ou CACON devem oferecer assistência especializada e integral ao paciente com câncer, atuando no diagnóstico e tratamento do paciente.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não, até a presente data, não foi protocolada, na CONITEC, demanda para analisar a incorporação carfilzomibe para tratamento de mieloma múltiplo, seja pelo laboratório fabricante ou por determinados demandantes. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou a empresa produtora do medicamento, pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à CONITEC, desde que cumpra as exigências legais.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Ensaios clínicos randomizados de fase III, abertos, multicêntricos compararam carfilzomibe para o tratamento de MM refratário a outros tratamentos. Resultados apontaram que a carfilzomibe em monoterapia foi semelhante ao controle (corticosteroides em baixas doses +/- ciclofosfamida) para sobrevida global e sobrevida livre de progressão. Carfilzomibe em combinação com dexametasona demonstrou maior eficácia para o desfecho sobrevida livre de progressão contra bortezomibe e dexametasona. Carfilzomibe em combinação com lenalidomida e dexametasona demonstrou maior eficácia para o desfecho sobrevida livre de progressão contra lenalidomida e dexametasona. Dados para o desfecho de sobrevida global ainda precisam ser confirmados para o carfilzomibe em terapia combinada, mas há uma tendência de eficácia. Em termos de segurança, os eventos adversos são gerenciáveis, mas não insignificantes. Mais estudos que avaliem a eficácia e a segurança do carfilzomibe, para o tratamento do mieloma múltiplo, são necessários para uma conclusão definitiva^7,8,9.

Referências bibliográficas
¹Campo, Elias et al. The 2008 WHO Classification of Lymphoid Neoplasms and beyond: Evolving Concepts and Practical Applications. Blood 117.19 (2011): 5019–5032. PMC. Web. 26 Apr. 2017. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3109529/ Acesso em: 10/10/2018.
MESH TERMS: Sarcoma, Ewing. National Center for Biotechnology Information (NCBI), U.S. National Library of Medicine. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68009101 Acesso em: 10/10/2018.
Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma.Mayo Clin Proc, ²003; 78(1):21-33. Disponível em: http://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(11)61827-2/abstract Acesso em: 10/10/2018.
BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº 708, de 6 de agosto 2015. Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Mieloma Múltiplo. Brasília: Ministério da Saúde, 2015. Disponível em: http: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/ddt_Mieloma-Multiplo.pdf Acesso em: 19/04/2018.
CARFILZOMIBE. Bula de medicamento. Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda. Farm. Resp.: Monica Carolina Dantas Pedrazzi Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=7405572018&pIdAnexo=10700611. Acesso em 10/10/2018.

O que é artrite psoríaca?
A artrite psoríaca (ou artrite psoriásica ou psoriática) é uma doença sistêmica inflamatória do grupo das espondiloartrites, associada à psoríase, caracterizada por dor, rigidez e inflamação nas articulações, ligamentos e tendões. A origem da doença não está esclarecida, sendo classificada como uma condição autoimune multigênica, com possíveis fatores ambientais importantes no desenvolvimento inicial da doença, tais como, obesidade no início da vida adulta (18 anos de idade) e tabagismo. A condição clínica pode apresentar manifestações periféricas ou axial. O diagnóstico se baseia nas manifestações clínicas nos locais da inflamação articular. O teste do fator reumatoide com resultado negativo, provas como velocidade de hemossedimentação e níveis elevados de proteína C-reativa são indicativos da doença. Atualmente ela é subdivida em cinco formas clínicas: poliartrite simétrica, oligoartrite ou monoartrite assimétrica, interfalangiana distal, espondilite e artrite mutilante (forma mais rara e grave). Embora nos estágios iniciais essas formas possam ser diferenciadas, há considerável sobreposição entre elas, e a maioria dos pacientes acaba por progredir para a forma poliarticular. As taxas de incidência globais variam de 3,6 a 7,2 a cada 100.000 casos ao ano. No Brasil, a prevalência da doença na população geral é de 13,7% e de 33% em pacientes com diagnóstico confirmado de psoríase, sendo considerada a segunda espondiloartrite mais frequente. A artrite psoríaca pode surgir em qualquer idade, sendo comumente desenvolvida entre os 30 e 50 anos, com distribuição semelhante entre os gêneros¹. O desenvolvimento de outras comorbidades, tais como doenças cardiovasculares, obesidade, síndrome metabólica, diabete melito, hipercolesterolemia, doenças oftálmicas autoimunes, osteoporose, doenças inflamatórias do intestino (doença de Crohn e colite ulcerativa), problemas renais, transtornos psiquiátricos e distúrbios neurológicos e pulmonares, estão relacionadas a artrite posíaca. O prognóstico da doença é pior na presença de dano articular e acometimento de articulações como quadril, punho, tornozelo, coluna cervical e articulação sacroilíaca, elevação das provas de reação inflamatórias e manifestações extra-articulares².

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar a artrite psoríaca?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Artrite Psoríaca, publicado por meio da Portaria SAES/SCTIE/MS nº 9³, de 21 de maio de 2021. Este documento inclui o conceito geral da artrite psoríaca, classificação da doença, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento, monitoramento e mecanismos de regulação, controle e avaliação e o termo de esclarecimento e responsabilidade. Tem caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O medicamento certolizumabe pegol (CZP) mg/mL foi registrado na Anvisa em fevereiro de 2017, sob a marca comercial Cimzia®. Conforme bula, é indicado nos tratamentos da Doença de Crohn, artrite reumatoide, artrite psoríaca, espondiolartrite axial e psoríase em placa⁴. Para pacientes com artrite psoriásica ativa, é indicado em combinação com metotrexato, em adultos, quando a resposta anterior à terapia com medicamentos antirreumáticos modificadores do curso da doença (DMARD) tenha sido inadequada. Pode ser administrado como monoterapia em casos de intolerância ao metotrexato, ou quando o tratamento contínuo com metotrexato for inadequado.

Possui biossimilar?
Não⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Cimzia® - solução injetável - 200 mg/mL – 2 seringas preenchidas + 2 lenços umedecidos (1 mL) e 6 seringas preenchidas + 6 lenços umedecidos (1 mL).

*Medicamento disponível no mercado de acordo com a lista CMED5, de 28/06/2022.

O medicamento está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename)?
Sim, de acordo com consulta realizada à Rename⁶, em 27/06/2022.

Quanto custa o tratamento com o certolizumabe pegol?
Considerando a dose recomendada em bula de 200 mg a cada duas semanas ou 400 mg a cada quatro semanas (dose de manutenção), o custo mensal estimado para tratamento  da artrite psoríaca com CZP foi de R$ 1.621,95. O valor foi calculado considerando-se o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMGV) e a alíquota de 0% em relação ao ICMS do medicamento Cimzia®, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa16, pois esse medicamento consta na lista com aplicação do desconto do Coeficiente de Adequação de Preços (CAP) e no Convênio ICMS nº 87/02⁵.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar a artrite psoríaca?
Sim, de acordo com o PCDT da Artrite Psoríaca², o tratamento tem como objetivo a redução dos sintomas, a remissão ou o controle da atividade da doença (para mínima ou baixa atividade), oferecendo melhor qualidade de vida e evitando perda da capacidade funcional dos pacientes. Utilizam-se os fatores de pior prognóstico dos casos de artrite psoríaca para fins de decisão terapêutica.

Os medicamentos preconizados são:

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec) já avaliou a tecnologia para esta condição clínica?
Sim, a Conitec avaliou o CZP para o tratamento de pacientes com artrite psoríaca em três momentos distintos. Durante a 62ª Reunião Ordinária, realizada no dia 7 de dezembro de 2017, os membros da Comissão deliberaram por recomendar a não incorporação do certolizumabe para o tratamento da artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a MMCD sintéticos⁷. Considerou-se que "o certolizumabe pegol tem eficácia inferior em relação aos medicamentos anti-TNF já disponíveis pelo SUS”. O documento técnico foi encaminhado ao então Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde, que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 7/2018, no Diário Oficial da União (DOU) nº 18, de 25/01/2018, Seção 1, pág. 123. Os membros do Plenário presentes na 82ª Reunião Ordinária, no dia 9 de outubro de 2019, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do CZP para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoríaca ativa, moderada a grave, que tiveram resposta inadequada prévia aos anti-inflamatórios não esteroides, medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos, e aos medicamentos modificadores do curso da doença biológicos, anti-TNF, disponíveis no SUS[8]. O Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS) acatou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 59/2019, no DOU nº 224, de 20/11/2019, Seção 1, pág. 79. A Comissão, em sua 98ª Reunião Ordinária, realizada no dia 9 de junho de 2021, deliberou, por unanimidade, recomendar a não incorporação do CZP para o tratamento de artrite psoríaca em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b) no SUS[9]. Considerou-se que “há incertezas quanto à similaridade de eficácia e segurança do certolizumabe pegol em relação aos demais agentes biológicos em primeira linha de tratamento de artrite psoríaca. Na análise econômica, o certolizumabe pegol demonstrou um dos menores custo por tratamento, porém o modelo econômico utilizado pode estar comprometido pela evidência baseada em comparação indireta”. O Secretário da SCTIE/MS acatou a recomendação e a tornou pública por meio da Portaria SCTIE/MS nº 39/2021, no DOU nº 127, de 08/07/2021, Seção 1, pág. 143.

O que a literatura científica relata sobre o uso dessa tecnologia para artrite psoríaca?
Mease et al (2014)¹⁰ apresentou os resultados de 24 semanas do estudo RAPID-PsA, um estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. A avaliação do desfecho Critério de Resposta na Artrite Psoríaca (do inglês, Psoriatic Arthritis Response Criteria - PsARC) em pacientes com artrite psoríaca, independentemente de tratamento prévio com MMCD-b demonstrou que o uso do CZP (200 mg a cada duas semanas e 400 mg a cada 4 semanas) comparado ao placebo aumentou a resposta medida pelo PsARC na semana 24 em 78,3% e 77,0% versus 33,1%, respectivamente (p<0.001). A proporção de pacientes que alcançaram o desfecho de Minimal Disease Activity (MDA) após 24 semanas foi de 33,3% entre os pacientes tratados com CZP 200 mg a cada duas semanas e de 34,1% para pacientes tratados com CZP 400 mg a cada 4 semanas. O resultado foi superior ao alcançado pelos pacientes tratados com placebo 5,9% (p<0,001). Gladman et al (2014)¹¹ apresentaram os resultados do RAPID-PsA para o seguimento de 96 semanas para o desfecho de melhoria da qualidade de vida. Observou-se que em relação a dor (braços CZP sem anti-TNF = 27,3; braços CZP com anti-TNF = 33,3), escore Health Assessment Questionaire (HAQDI) (braços CZP sem anti-TNF = 0,45; braços CZP com anti-TNF = 0,60) e Dermatology Life Quality Index (DLQI) (braços CZP sem anti-TNF = 7,2; braços CZP com anti-TNF = 9,0) as mudanças foram sutilmente maiores nos pacientes que já tinham sido tratados previamente com um anti-TNF em relação aos pacientes naïve (sem tratamento prévio). Já as mudanças observadas em relação a fadiga (braços CZP sem anti-TNF = 2,0; braços CZP com anti-TNF = 2,1), ao Short Form-36 (SF-36) Physical Component Summar (PCS) (braços CZP sem anti-TNF = 7,9; braços CZP com anti-TNF = 8,4), ao SF-36 Mental Component Summary (MCS) (braços CZP sem anti-TNF = 4,5; braços CZP com anti-TNF = 4,6) e ao Psoriatic Arthrits Quality of Life (PsAQOL) (braços CZP sem anti-TNF = 3,8; braços CZP com anti-TNF = 4,1) foram independentes do tratamento prévio ou não com inibidor de TNF, sugerindo uma resposta similar em relação a função física e qualidade de vida entre o tratamento de CZP em pacientes naive e o tratamento de CZP em pacientes com exposição prévia a outro anti-TNF (adalimumabe: placebo n=13, CZP 200 mg n=10, CZP 400 mg n=10; etanercepte, placebo n=9, CZP 200 mg n= 15, CZP 400 mg n=8; infliximabe, placebo n=2, CZP 200 mg n=5, CZP 400 mg n=5; golimumabe, placebo n=2, CZP 200 mg n=1, CZP 400 mg n=1).

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação n°. 620, de mai 2021. Secuquinumabe para tratamento da artrite psoriásica ativa em pacientes adultos na primeira etapa de terapia biológica. [Acesso em 21 jun 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2021/20210602_Relatorio_620_secuquinumabe_ArtritePsoriaca_P27.pdf.

² Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Portaria Conjunta nº 9, de 21 de maio de 2021. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Psoríaca. [portaria na internet]. Diário Oficial da União 28 maio 2021 [acesso em 22 jun 2022]; Seção 1, (100). Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/20210531_PCDT_min_artrite_psoriaca.pdf.

³ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Portaria Conjunta nº 9, de 21 de maio de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Psoríaca. [portaria na internet]. Diário Oficial da União 28 maio 2021 [acesso em 22 jun 2022]; Seção 1, (100). Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2021/20210528_Portaria_Conjunta_09.pdf.

⁴ Certolizumabe pegol. [Bula]. Brasil: UCB Biopharma Ltda.

⁵ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 30 jun 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

⁶ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [Acesso em 27 jun 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/20220128_RENAME_2022.pdf.

⁷ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação n°. 338, de jan 2018. Certolizumabe pegol para o tratamento da artrite psoriásica em pacientes adultos com resposta inadequada a medicamentos modificadores do curso da doença. [Acesso em 27 jun 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2018/Relatorio_CertolizumabePegol_ArtritePsoriasica.pdf.

⁸ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação n°. 486, de nov 2019. Certolizumabe pegol para o tratamento da artrite psoríaca. [Acesso em 27 jun 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2019/Relatorio_Certolizumabe_ArtritePsoriasica.pdf.

⁹ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação n°. 626, de jun 2021. Certolizumabe pegol para o tratamento da artrite psoriásica em primeira linha de tratamento biológico (MMCD-b). [Acesso em 27 jun 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2021/20210708_Relatorio_626_Certolizumabe_artrite_psoriaca_P39.pdf.

¹⁰ Mease, P.J., et al., Effect of certolizumab pegol on signs and symptoms in patients with psoriatic arthritis: 24-week results of a Phase 3 double-blind randomised placebo-controlled study (RAPID-PsA). Ann Rheum Dis, 2014. 73(1): p. 48-55.

¹¹ Gladman, D., et al., Long-Term Maintenance of Improvements in Multiple Facets of Psoriatic Arthritis With Certolizumab Pegol: 96-Week Patient-Reported Outcome Results Of The Rapid-Psa Study. Value Health, 2014. 17(7): p. A386.

O que é hiperparatireoidismo?
O hiperparatireoidismo secundário (HPTS) como resposta adaptativa à doença renal crônica. É caracterizado pela redução da disponibilização da vitamina D ativa (calcitriol), elevados níveis séricos de paratormônio (PTH), hiperplasia das glândulas paratireóides e pode levar a várias doenças ósseas, como a osteodistrofia renal^1,2.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar hiperparatireoidismo?
Sim. O SUS oferece uma estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Distúrbio Mineral Ósseo na Doença Renal Crônica (http://conitec.gov.br/images/Protocolos/PCDT_DisturbioMineralOsseo.pdf).

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim e possui indicação em bula para o tratamento de HPTS em pacientes com doença renal em estágio final em diálise de manutenção. As demais indicações podem ser consultadas na bula do medicamento³.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Mimpara® - comprimido revestido de 30 mg, 60 mg e 90 mg.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 19/12/2017.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Sim, o medicamento cinacalcete é fornecido no componente especializado do SUS, de acordo com os critérios estabelecidos no PCDT do Distúrbio Mineral Ósseo na Doença Renal Crônica⁴.

Quanto custa o tratamento com Cinacalcete?
Considerando a dose inicial recomendada em bula para adultos de 30 mg/ dia, o custo mensal estimado para o tratamento de HPTS é de R$ 286,54. O custo mensal foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento genérico, segundo a ANVISA⁵.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar hiperparatireoidismo?
Sim, as mesmas podem ser conferidas na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento¹.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, após a avaliação pelo Plenário da CONITEC, foi deliberada a incorporação de cinacalcete para o tratamento de pacientes com hiperparatireoidismo secundário à doença renal, em diálise e refratários à terapia convencional. Demais critérios são definidos no PCDT do Distúrbio Mineral Ósseo na Doença Renal Crônica.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Estudo realizado pela CONITEC incluiu duas metanálises, um estudo observacional e um estudo de custo-efetividade. O resultado apontou que um grupo delimitado de pacientes com HPTS, em diálise e refratários ao tratamento padrão poderiam se beneficiar com o uso do medicamento cinacalcete para reduzir os níveis de PTH e de cálcio (parâmetros bioquímicos associados ao tratamento de pacientes com HPTS)⁶.

Referências bibliográficas
¹MESH TERMS: Hyperparathyroidism, Secondary. National Center for Biotechnology Information (NCBI), U.S. National Library of Medicine. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68006962 Acesso em: 27/12/2017.
²SAMPAIO, E.A.; LUGON, J.R.; BARRETO, F.C. Fisiopatologia do Hiperparatireoidismo Secundário. J Bras Nefrol, Brasil, v. 30, Supl.1-1, p.S6-10, 2008.
³MIMPARA®: cinacalcete. Taboão da Serra: AMGEN BIOTECNOLOGIA DO BRASIL LTDA. Farm. Resp.: Monica Carolina Dantas Pedrazzi - CRF-SP 30.103. Bula de medicamento. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=15328742017&pIdAnexo=8380214 Acesso em: 27/12/2017.
⁴BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria SAS/MS nº 801 - 25/04/2017. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Distúrbio Mineral Ósseo na Doença Renal Crônica. Brasília: Ministério da Saúde, 2017. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/PCDT_DisturbioMineralOsseo.pdf Acesso em: 27/12/2017.
⁵CMED - Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos da ANVISA. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 27/12/2017.
⁶BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde. Cinacalcete e paricalcitol para o tratamento de pacientes com hiperparatireoidismo secundário à doença renal (HPTS), em diálise e refratários à terapia convencional. Relatório de Recomendação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC – Nº 176. Setembro/2015. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2015/CinacalceteeParicalcitol_HPTS_final.pdf Acesso em: 27/12/2017.

O que é Cistinose?
A cistinose é uma doença genética de distúrbio autossômico recessivocausada por mutações no gene CTNS que codifica a proteína transportadora cistinosina, responsável por transportar a cistina para fora do compartimento lisossomal. Como a função da cistinosina está defeituosa ocorre a acumulação de cistina intralisossômica em todas as células e órgãos do corpo¹. Os rins são inicialmente afetados durante o primeiro ano de vida através do dano tubular proximal seguido do dano glomerular progressivo e doença renal no estágio final durante a meia-infância, se não tratada. Outros órgãos afetados incluem olhos, tireoide, pâncreas, gônadas, músculos e sistema nervoso central². A forma mais grave e frequente de cistinose, afetando cerca de 95% dos pacientes, é denominada cistinose nefropática infantil, caracterizada pelo desenvolvimento de sintomas clínicos relacionados à síndrome de Fanconi renal durante o primeiro ano de vida. A cistinose nefropática juvenil ou de início tardio é geralmente diagnosticada na infância ou durante a adolescência. Os pacientes apresentam formas mais leves da síndrome de Fanconi renal ou com proteinúria isolada. Finalmente, a forma ocular ou adulta é caracterizada por sintomas isolados relacionados a depósitos de cristal de cistina na córnea e raramente é diagnosticada antes da idade adulta^1,3. Devido à raridade da cistinose nefropática, o diagnóstico é muitas vezes demorado ocorrendo apenas quando o paciente apresenta doença renal no estágio final⁴. É importante que o diagnóstico seja feito de forma precoce a fim de propiciar maior eficácia do tratamento, que costuma ser medicamentoso. No caso da cistinose nefropática infantil, o transplante renal pode ser indicado, aumentando a sobrevida do paciente².

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Cistinose?
Não. Atualmente, o SUS não oferece uma estratégia de cuidado específica para cistinose.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Não. A cisteamina (Procysbi® ou Cystagon®) não possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Considerando os registros da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), a cisteamina é indicada no tratamento da cistinose nefropática comprovada em adultos e crianças com idades iguais ou superiores a seis anos. A cisteamina reduz a acumulação de cistina em determinadas células (por exemplo leucócitos, músculo e hepatocitos) nos doentes com cistinose nefropática e, quando o tratamento é efetuado precocemente, atrasa o desenvolvimento da insuficiência renal⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Procysbi® - cápsula – 25 mg e 75 mg.
Cystagon® - cápsula – 50 mg

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 09/10/2018.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Cisteamina?
Considerando que este medicamento ainda não possui registro na ANVISA, não está precificado pela CMED⁶.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Cistinose?
Não há uma alternativa terapêutica específica para o tratamento da cistinose, no âmbito do SUS. Todavia, ressalta-se que o SUS disponibiliza medicamentos para tratar os sintomas dos pacientes com cistinose. Neste caso, o tratamento dependerá das doenças ou complicações decorrentes da cistinose como diabetes, insuficiência renal, hipotireoidismo, desequilíbrio de eletrólitos, entre outros.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não é possível avaliação pela CONITEC para a incorporação ao SUS visto que a tecnologia não cumpre as exigências legais impostas pelo Decreto nº 7.646 de 2011, já que não possui registro na ANVISA.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Estudo aberto com controle histórico por placebo ou ácido ascórbico avaliou 93 crianças com cistinose nefropática tratadas com cisteamina oral (dose média, 51,3 mg por quilograma de peso corporal por dia) por até 73 meses⁷. O estudo demonstrou que a proporção de pacientes que atingiram um nível de creatinina sérica menor do que 1,0 mg foi maior para o grupo da cisteamina em comparação com o grupo controle (placebo ou ácido ascórbico). Além disso, a depuração da creatinina foi maior e os pacientes apresentaram um melhor crescimento no grupo da cisteamina.
Ensaio clínico prospectivo randomizado, aberto, controlado, de não inferioridade, cruzado avaliou o uso de cisteamina de liberação imediata para o tratamento da cistinose. O objetivo do estudo foi demonstrar a não inferioridade de uma nova formulação de liberação prolongada de cisteamina (a cada 12 horas; RP103; procysb) em relação a formulação de liberação imediata (a cada seis horas; cystagon) para a manutenção de níveis de cistina nos glóbulos brancos associados a melhores resultados na doença. Quarenta e três pacientes foram randomizados. A idade média dos participantes foi de 11,7 anos (4,2 anos), sendo 27 crianças, 15 adolescentes e um adulto⁸. Os autores concluiram que a cisteamina a cada 12 horas (procysbi) não foi inferior a cisteamina de liberação imediata (cystagon), a cada seis horas, com uma dose média diária total mais baixa.
Com base no trabalho anterior de não inferioridade de cisteamina de liberação prolongada (a cada 12 horas; procysbi) em relação a cisteamina de liberação imediata (a cada 6 horas), determinaram o efeito do procysbi em longo prazo. Neste estudo observou-se que houve melhora na qualidade de vida, na função escolar e social em comparação com a linha de base em dois anos, sem impacto na função física ou emocional. A taxa de filtração glomerular e a velocidade de crescimento foram mantidas ao longo do acompanhamento. Cisteamina ajuda a manter a função glomerular renal, melhora o crescimento e a qualidade de vida, sendo considerada o tratamento de escolha para a cistinose nefropática.

Referências bibliográficas
¹Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cystinosis. N Engl J Med. 2002; 347:111–121
²Elmonem MA, Veys KR, Soliman NA, van Dyck M, van den Heuvel LP, Levtchenko E. Cystinosis: a review. Orphanet J Rare Dis. 2016 Apr 22;11:47. doi: 10.1186/s13023-016-0426-y.
³MJ Wilmer, JP Schoeber, LPvan den Heuve, EN Levtchenko. Cystinosis: practical tools for diagnosis and treatment. PediatrNephrol. 2011, 26:205–215. doi 10.1007/s00467-010-1627-6
⁴Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbé A, Cherqui S, Goodyer P, Janssen MC, Greco M, Topaloglu R, Elenberg E, Dohil R, Trauner D, Antignac C, Cochat P, Kaskel F, Servais A, Wühl E, Niaudet P, Van’t Hoff W, Gahl W, Levtchenko E. Nephropathic cystinosis: an international consensus document. Nephrol Dial Transplant (2014) 29: iv87–iv94 doi: 10.1093/ndt/gfu090
⁵CYSTAGON. Registro de medicamento. Agência Européia de Medicamento (EMA). Disponível em: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2018/20180111139776/anx_139776_pt.pdf Acesso em 07/03/2019.
⁶Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso em: 09/10/2018.
⁷Gahl WA, Reed GF, Thoene JG, Schulman JD, Rizzo WB, Jonas AJ, Denman DW, Schlesselman JJ, Corden BJ, Schneider JA. Cysteamine therapy for children with nephropathic cystinosis. N Engl J Med. 1987 Apr 16;316(16):971-7.
⁸ Langman CB, Greenbaum LA, Sarwal M, Grimm P, Niaudet P, Deschênes G, Cornelissen E, Morin D, Cochat P, Matossian D, Gaillard S, Bagger MJ, Rioux P. A randomized controlled crossover trial with delayed-release cysteamine bitartrate in nephropathic cystinosis: effectivenessonwhitebloodcellcystinelevelsandcomparisonofsafety. Clin J Am Soc Nephrol. 2012 Jul;7(7):1112-20. doi: 10.2215/CJN.12321211.

O que é depressão?
A depressão é caracterizada por episódios de alterações do humor, como tristeza, incapacidade de sentir prazer nas atividades diárias e irritabilidade. Também se relaciona com problemas do sono, diminuição de apetite e energia reduzida. Pode ser classificada em três graus: leve, moderado e grave¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar depressão?
Sim. Para o tratamento dos transtornos mentais em geral, o SUS oferece uma estratégia de cuidado integral, que pode ser consultada no Caderno de Atenção Básica – Saúde Mental (http://189.28.128.100/dab/docs/portaldab/publicacoes/caderno_34.pdf).

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O citalopram possui indicação em bula para o tratamento e prevenção de recaída ou recorrência da depressão, transtornos do pânico e transtorno obsessivo compulsivo².

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Celapram® - comprimido revestido de 20mg.
Cipramil® - comprimido revestido de 20mg e 40mg.
Citaforin® - comprimido revestido de 20mg.
Citagran® - comprimido revestido de 20mg.
Città® - comprimido revestido de 20mg.
Placitam® - comprimido revestido de 20mg.
Zoxipan® - comprimido revestido de 20mg.
Zycitapram® - comprimido revestido de 20mg.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 19/12/2017.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Citalopram?
Considerando a dose recomendada em bula de 20mg/dia, o custo mensal estimado para o tratamento da depressão é de R$61,25³. O custo mensal foi calculado considerando-se a média do preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% dos medicamentos genéricos, segundo Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED / ANVISA.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar depressão?
Sim, as mesmas podem ser conferidas na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento¹.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Até a presente data, não foi protocolada na CONITEC demanda para incorporação do citalopram para tratamento de qualquer condição clínica, seja pelo laboratório fabricante ou por qualquer outro demandante. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde, sociedade de especialidade ou a empresa produtora do medicamento, pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à CONITEC, desde que cumpra as exigências legais.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Revisão sistemática com metanálise comparou os benefícios e danos dos antidepressivos de segunda geração (bupropiona, citalopram, desvenlafaxina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mirtazapina, nefazodona, paroxetina, sertralina, trazodona e venlafaxina) para o tratamento do transtorno depressivo maior em adultos⁴. Os resultados desse estudo indicam que não foram detectadas diferenças clinicamente relevantes de eficácia e efetividade entre os medicamentos da mesma classe para o tratamento de fases agudas, de continuação e de manutenção da depressão, não fazendo distinção entre os medicamentos. As diferenças entre os agentes existiram no início da ação, nos regimes de dosagem e nos efeitos adversos.

Referências bibliográficas
¹Organização Mundial da Saúde. CID-10: Classificação Estatística Internacional de Doenças. Vol. 1. Edusp, 1994. Disponível em: http://www.datasus.gov.br/cid10/V2008/WebHelp/f30_f39.htm Acesso em: 22/12/2017.
²Maxapran®: citalopram. São Paulo: Biosintética Farmacêutica Ltda. Farm. Resp.: Alberto Jorge Garcia Guimarães - CRF-SP nº 12.449. Bula de medicamento. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=10798662015&pIdAnexo=2993976 Acesso em: 27/12/2017.
³CMED - Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos da ANVISA. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos Acesso 27/12/2017.
⁴GARTLEHNER, Gerald et al. Comparative Benefits and Harms of Second-Generation Antidepressants for Treating Major Depressive Disorder Na Updated Meta-analysis. Annals of internal medicine, v. 155, n. 11, p. 772-785, 2011. Disponível em: http://annals.org/aim/article/1033198/comparative-benefits-harms-second-generation-antidepressants-treating-major-depressive-disorder Acesso em: 27/12/2017.

O que é Ceratose Actínica?
A ceratose actínica, também chamada de queratose solar ou queratose senil, é uma lesão dermatológica pré-maligna, que pode, eventualmente, se transformar em câncer de pele. As lesões geralmente são múltiplas e apresentam manchas escuras amareladas ou acastanhadas, presença de escamas secas, aderentes, duras ou ásperas, localizadas principalmente em áreas expostas ao sol, como a face, couro cabeludo, braços e dorso das mãos. A ceratose actínica é mais comum em pessoas de pele clara e em pessoas que sofrem exposição solar excessiva. Além disso, pode aparecer também após radiação ionizante, como no caso de pessoas que trabalhem com piche e carvão, ou em pessoas que receberam tratamento ou trabalharam diretamente com radioterapia. O tratamento indicado para a ceratose actínica é composto por alguns medicamentos, como fluoruracila e imiquimode, além da fototerapia e da crioterapia^1,2.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Ceratose Actínica?
Não. Atualmente, no âmbito do SUS, não há uma estratégia específica para o tratamento da ceratose actínica.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Não. A crioterapia, por ser um procedimento, não necessita registro na Anvisa, mas sim no Conselho Federal de Medicina, onde recebe a classificação de procedimento não-experimental (aprovado para utilização).

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não, pois é um procedimento e não medicamento³.

Quanto custa o tratamento com Crioterapia?
Considerando a falta de informações sobre o preço do procedimento, não foi possível calcular o custo do tratamento.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Ceratose Actínica?
Atualmente, no âmbito do SUS, não há uma estratégia específica para o tratamento do ceratose actínica. No entanto, o SUS disponibiliza algumas terapias e tratamentos que poderiam ser utilizados nesses casos, como imiquimode e fototerapia.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Foram consideradas duas revisões sistemáticas (RS)^4,5 que avaliaram todas as intervenções - farmacológicas e não-farmacológicas – para o tratamento da ceratose actínica. A RS de Patel e colaboradores (2014) incluiu apenas estudos que tinha a fototerapia como um braço de comparação, já que esta era a terapia de interesse. Nesta RS foram incluídos quatro ensaios clínicos que compararam a fototerapia e a crioterapia para tratamento da afecção em questão. De acordo com os achados, a terapia fotodinâmica teve uma chance 14% maior de resposta completa da lesão aos 3 meses após o tratamento em comparação à crioterapia para ceratose actínica na face e no couro cabeludo. A RS da Cochrane, publicada por Gupta e colaboradores (2012) avaliou diversas terapias. Os resultados também foram favoráveis para terapia fotodinâmica (PDT) com fotossensibilizadores. A crioterapia não obteve resultados estatisticamente significativos em comparação às alternativas estudadas. De acordo com as evidências encontradas, a crioterapia não demonstrou resultados de superioridade nos desfechos clínicos primários, quando comparada as outras intervenções para ceratose actínica.

Referências bibliográficas
¹Site Minha Vida. Temas: Ceratose Actínica. Disponível em: http://www.minhavida.com.br/saude/temas/ceratose-actinica. Acesso em: 29/11/2019.
²Site Câncer de Pele. Disponível em: http://www.cancerdepele.net.br/crioterapia. Acesso em: 29/11/2019.
³Brasil. Ministério da Saúde. RENAME – Relação Nacional de Medicamentos Essenciais. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/medicamentos_rename.pdf. Acesso em: 23/12/2019.
⁴Patel G, Armstrong AW, Eisen DB. Efficacy of photodynamic therapy vs other interventions in randomized clinical trials for the treatment of actinic keratoses: a systematic review and metaanalysis. JAMA Dermatol. 2014 Dec;150(12):1281-8.
⁵Gupta AK, Paquet M, Villanueva E, Brintnell W. Interventions for actinic keratoses. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD004415.

O que é artrite psoríaca?
A artrite psoríaca (AP), também chamada de psoriásica ou psoriática, é uma doença sistêmica inflamatória associada à psoríase. A AP integra o grupo das espondiloartrites, caracterizada por apresentar sorologia do fator reumatoide geralmente negativa, acometimento da pele (psoríase), unhas (ungueal), articulações periféricas, do esqueleto axial (espondilite ou sacroiliíte), entesites (inflamação da inserção de tendões, ligamentos e cápsula articular às superfícies ósseas) e dactilites (“dedo em salsicha”). A AP é uma doença de etiologia indefinida, na qual as citocinas relacionadas aos linfócitos T têm papel central e níveis elevados de citocinas próinflamatórias (TNF, IL-1 e IL-6) podem ser encontrados. Em mais de 40% dos casos existe familiar de primeiro grau com psoríase ou AP, mas evidências recentes sugerem que a herdabilidade da AP seja mais forte e distinta da psoríase cutânea. Fatores ambientais, infecciosos e imunogênicos podem favorecer a manifestação da AP. Trata-se de uma doença que aumenta o risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, obesidade, síndrome metabólica, diabete melito, hipercolesterolemia, doenças oftálmicas autoimunes, osteoporose, doenças inflamatórias do intestino (doença de Crohn e colite ulcerativa), problemas renais, transtornos psiquiátricos e distúrbios neurológicos e pulmonares. A prevalência global da AP pode atingir de 0,3% a 1,0% da população com uma incidência que varia de 0,01 a 5,0 a cada 100.000 casos ao ano. Já em pacientes com psoríase, a prevalência aumenta, variando de 6% a 41%. Estudos epidemiológicos brasileiros apontam que a AP é a segunda espondiloartrite mais frequente no País, com uma prevalência de 13,7%, sendo superior a 33% na população previamente acometida com psoríase. A apresentação clínica da AP é heterogênea e varia desde manifestações articulares e dermatológicas a complicações articulares com erosão óssea, que ocorrem em até 40% a 60% dos casos e os sintomas como fadiga, dor e comorbidades associadas podem ter grande impacto psicológico. Isto leva a comprometimento das atividades diárias e da qualidade de vida dos pacientes. O prognóstico da doença é pior na presença de dano articular e acometimento de articulações. O diagnóstico da AP é baseado no reconhecimento de características clínicas e de imagem. Inexistem exames específicos, e quase 10% dos pacientes com AP têm fator reumatóide positivo em baixos títulos. O tratamento da AP objetiva a redução dos sintomas, a remissão ou o controle da atividade da doença (para mínima ou baixa atividade), oferecendo melhor qualidade de vida e evitando perda da capacidade funcional dos pacientes. A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Primária um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos¹.

Existe estratégia de cuidado no SUS para tratar a artrite psoríaca?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Artrite Psoríaca, publicado por meio da Portaria Conjunta nº 09[2], de 21 de maio de 2021.  Este documento inclui o conceito geral da artrite psoríaca, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes¹.

A tecnologia possui registro na Anvisa?
Sim. Conforme dispõe a bula, o citrato de tofacitinibe é indicado para tratamento da artrite reumatoide, artrite psoriásica e colite ulcerativa³.

Possui genérico?
Não⁴.

Quais são as marcas dos medicamentos disponíveis no mercado*?
Xeljanz® - comprimidos revestidos de 5 mg e 10 mg.

*Medicamento disponível no mercado de acordo com a lista CMED⁴ de 09/12/2021, atualizada em 27/12/2021.

O medicamento está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename)?
Sim, de acordo com consulta realizada à Rename⁵, em 29/12/2021. No entanto, não é fornecido para essa condição clínica. O medicamento é fornecido no SUS, conforme os critérios do PCDT da Artrite Reumatoide⁶.

Citrato de tofacitinibe ainda não consta na Rename para tratamento da Artrite Psoríaca, uma vez que aguarda publicação de nova versão da relação de medicamentos que acontece a cada 2 anos. A última versão da Rename é datada de 2020.

Quanto custa o tratamento com com citrato de tofacitinibe?
A dose recomendada é de 5 mg de tofacitinibe administrada duas vezes ao dia. O custo mensal foi de R$ 6.284,15. O valor foi calculado considerando-se o Preço Fábrica (PF) estabelecido pela Anvisa e a alíquota de 18% em relação ao ICMS do medicamento de referência Xeljanz® na dosagem de 5 mg, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED/Anvisa)⁴.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar xxx?
Sim, de acordo com o PCDT da Artrite Psoríaca¹, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por um ou mais dos três entes federativos (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde – Conitec – já avaliou a tecnologia para esta condição clínica?
Sim, a Conitec avaliou o citrato de tofacitinibe para o tratamento dos pacientes com AP. Durante a 88ª reunião ordinária, realizada no dia 07 de julho de 2020, os membros da Comissão deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do citrato de tofacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoríaca ativa moderada a grave intolerantes ou com falha terapêutica aos medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos ou biológicos, conforme o PCDT do Ministério da Saúde⁷. O documento técnico foi encaminhado ao Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS), que ratificou a recomendação e publicou a Portaria nº 28/2020, no Diário Oficial da União (DOU) nº 160, de 20/08/2020, Seção 1, pág. 117.

O que a literatura científica relata sobre o uso xxx para essa condição clínica?
O Ensaio Clínico Randomizado (ECR) de Gladman et al. (2017)⁸, um ensaio duplo-cego, controlado por placebo, de fase III, avaliou a eficácia do tofacitinibe em pacientes com idade acima de 18 anos, diagnóstico há pelo menos 6 meses antes de iniciar o estudo e com AP ativa e com psoríase em placas ativas no rastreamento e na linha de base, tratados previamente com antagonistas do fator de necrose tumoral (anti-TNF) com resposta inadequada a terapêutica oferecida. Os desfechos primários em três meses avaliados foram a resposta do American College of Rheumatology 20 (ACR20 - ≥20% de melhoria em relação à linha de base no número de articulações sensíveis e inchadas e pelo menos três dos cinco outros domínios importantes) e mudança da linha de base no escore do Health Assessment Questionnaire – Pontuação no Índice de Incapacidade (HAQ-DI - as pontuações variam de 0 a 3, com pontuações mais altas indicando maior incapacidade). A ACR50 em 3 meses foi de 15% para placebo, 30% para tofacitinibe de 5mg (p=0,003), e 28% para tofacitinibe de 10 mg (p=0,007). Neste estudo, o tofacitinibe se mostrou mais eficaz que o placebo ao longo de três meses na redução da atividade da doença. Os eventos adversos foram mais frequentes com tofacitinibe do que com placebo. O ECR de Mease et al. (2017)⁹, um ensaio duplo-cego, controlado por placebo, de fase III, avaliou a eficácia do tofacitinibe em pacientes com idade acima de 18 anos, diagnóstico há pelo menos 6 meses antes de iniciar o estudo e com AP ativa, tratados previamente com um medicamento modificador do curso da doença (MMCD) sintético com resposta inadequada a terapêutica oferecida. Os desfechos primários em três meses avaliados foram o ACR20 - ≥20% de melhoria em relação à linha de base no número de articulações sensíveis e inchadas e pelo menos três dos cinco outros domínios importantes e mudança da linha de base no escore HAQ-DI. As taxas de resposta foram 10% para placebo, 30% para tofacitinibe 5mg e 42% para tofacitinibe 10 mg (p<0,001) para as duas comparações. A partir destes achados os autores concluíram que a eficácia do tofacitinibe foi superior à do placebo no terceiro mês em pacientes com artrite psoríaca que anteriormente tiveram uma resposta inadequada aos MMCD sintéticos convencionais. Os eventos adversos foram mais frequentes com tofacitinibe do que com placebo².

Referências bibliográficas

¹ Brasil. Ministério da Saúde. Portaria Conjunta nº 09, de 21 de maio de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Psoríaca. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 28 mai 2021. Brasília: Ministério da Saúde, 2021. [Acesso em 29 dez 2021]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/20210531_PCDT_min_artrite_psoriaca.pdf.

² Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde e Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Portaria Conjunta nº 9, de 21 de maio de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Psoríaca. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 28 mai 2021 [Acesso em 29 dez 2021]; Seção 1, (100). Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2021/20210528_Portaria_Conjunta_09.pdf.

³ Citrato de tofacitinibe. [Bula]. Brasil: Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.

⁴ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 29 dez 2021]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos/arquivos/lista_conformidade_gov_2021_12_v3.pdf.

⁵ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2020. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [Acesso em 29 dez 2021]. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/relacao_medicamentos_rename_2020.pdf.

⁶ Brasil. Ministério da Saúde. Portaria Conjunta nº 16, de 03 de setembro de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatoide e da Artrite Idiopática Juvenil. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 10 set 2021. Brasília: Ministério da Saúde, 2021. [Acesso em 29 dez 2021]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/20211112_Portaria_Conjunta_16_PCDT_AR.pdf.

⁷ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 537, de jul 2020. Citrato de tofacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoríaca ativa moderada a grave intolerantes ou com falha terapêutica aos medicamentos modificadores do curso da doença sintéticos ou biológicos. [Acesso em 29 dez 2021]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2020/Relatorio_Tofacitinibe_Artrite_Psoriaca_537_28_2020_final.pdf.

⁸ Gladman, D., et al. Tofacitinib for psoriatic arthritis in patients with an inadequate response to TNF inhibitors. Inglaterra. N Engl J Med, 2017. 377: p. 1525-36.

⁹ Mease, P., et al. Tofacitinib or adalimumabe versus placebo for psoriatic arthritis. Inglaterra: N Engl J Med, 2017. 377: p. 1537-50.

O que é retocolite ulcerativa?
A retocolite ulcerativa (RCU) é uma doença inflamatória intestinal (DII) crônica que se caracteriza por inflamações na mucosa do intestino, principalmente na porção do cólon, mas pode afetar também o reto e porções proximais ao cólon. O principal sintoma da RCU é a diarreia com sangue, mas outros sintomas como dores abdominais em cólica, tenesmo (sensação de defecação incompleta), urgência na evacuação e exsudato mucopurulento nas fezes podem estar presentes. Os casos mais graves são acompanhados de sintomas sistêmicos como febre, anemia e emagrecimento. As manifestações extraintestinais podem ocorrer em 10 a 35% dos pacientes e podem apresentar comprometimento articular, cutâneo, hepatobiliar, oftalmológicas, hematológicas e influenciar no metabolismo ósseo¹. Os sinais e sintomas da patologia dependem da localização, significância e gravidade da doença. A idade do início da doença é normalmente entre 20 anos e 40 anos. No Brasil, estudo epidemiológico encontrou uma incidência média anual de 7,16 novos casos/100.000 habitantes/ano e uma prevalência de 28,3/100.000. O diagnóstico é baseado na presença de diarreia crônica (por mais de quatro semanas), evidência de inflamação ativa observada na endoscopia e alterações crônicas na biópsia. Sendo necessário a exclusão de outras causas de colite pela história do paciente, estudos laboratoriais e biópsia do colón. A gravidade da doença é um ponto importante pois auxilia no tratamento clínico e pode ajudar a prever resultados a longo prazo². O curso clínico da doença é gradual e frequentemente caracterizado por períodos de remissão espontânea e recaídas subsequentes. O tratamento depende da gravidade e localização da doença. Os princípios gerais para tratar a RCU são considerar a atividade e a distribuição. As agudizações são classificadas em três categorias, quais sejam: leve, moderada e grave. O objetivo principal do tratamento é atingir remissão clínica livre de corticoide e, posteriormente, manter a remissão em longo prazo, evitando recidivas. A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Primária um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos¹.

Existe estratégia de cuidado no SUS para tratar a retocolite ulcerativa?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Retocolite Ulcerativa, publicado por meio da Portaria Conjunta nº 22³, de 20 de dezembro de 2021. Este documento inclui o conceito geral de retocolite ulcerativa, critérios de diagnóstico, critérios de inclusão e de exclusão, tratamento e mecanismos de regulação, controle e avaliação, é de caráter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Saúde dos Estados, do Distrito Federal e dos Municípios na regulação do acesso assistencial, autorização, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes¹.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. Conforme dispõe a bula, o citrato de tofacitinibe é indicado para tratamento da artrite reumatoide, artrite psoriásica e colite ulcerativa⁴.

Possui biossimilar?
Não⁵.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Xeljanz® - comprimidos revestidos de 5 mg e 10 mg.

*Medicamento disponível no mercado de acordo com a lista CMED⁵ de 09/12/2021, atualizada em 27/12/2021.

O medicamento está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename)?
Sim, de acordo com consulta realizada à Rename⁶, em 29/12/2021. No entanto, não é fornecido para essa condição clínica. O medicamento é fornecido no SUS, conforme os critérios do PCDT da Artrite Reumatoide⁷.

Citrato de tofacitinibe ainda não consta na Rename para tratamento da Retocolite Ulcerativa, uma vez que aguarda publicação de nova versão da relação de medicamentos que acontece a cada 2 anos. A última versão da Rename é datada de 2020.

Quanto custa o tratamento com citrato de tofacitinibe?
A dose recomendada é de 10 mg de tofacitinibe administrada duas vezes ao dia por pelo menos 8 semanas, seguido por 5 mg de tofacitinibe administradas duas vezes ao dia. O custo estimado para o período de indução (8 semanas) foi de R$ 25.136,60 e o custo de manutenção mensal foi de R$ 6.284,15. O que corresponde a um custo de R$ 25.136,60 nos 2 (dois) primeiros meses e um custo mensal de R$ 6.284,15 nos meses subsequentes. Os valores foram calculados considerando-se o Preço Fábrica (PF) estabelecido pela Anvisa e a alíquota de 18% em relação ao ICMS do medicamento de referência Xeljanz® na dosagem de 5 mg, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED/Anvisa)⁵.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar xxx?
Sim, de acordo com o PCDT da Retocolite Ulcerativa1, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por um ou mais dos três entes federativos (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde – Conitec – já avaliou a tecnologia para esta condição clínica?
Sim, a Conitec avaliou o citrato de tofacitinibe para o tratamento dos pacientes com RCU. Durante a 98ª reunião ordinária, realizada no dia 09 de junho de 2021, os membros da Comissão deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do citrato de tofacitinibe para o tratamento de retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerantes ao tratamento prévio com medicamentos sintéticos convencionais, conforme PCDT². O documento técnico foi encaminhado ao Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS), que ratificou a recomendação e publicou a Portaria nº 31/2021, no Diário Oficial da União (DOU) nº 120, de 29/06/2021, Seção 1, pág. 148.

O que a literatura científica relata sobre o uso dessa tecnologia para retocolite ulcerativa?
Singh e colaboradores (2020)⁸ conduziram uma revisão sistemática de 17 Ensaios Clínicos Randomizados (ECRs), com duas meta-análises (pareada e em rede), com objetivo de avaliar a eficácia e segurança em primeira linha (pacientes não responsivos ao tratamento convencional ou naïves à antagonistas do fator de necrose tumoral (anti-TNF) e em segunda linha (pacientes previamente expostos à anti-TNF) de tratamentos para RCU moderada a grave, para terapia de indução. Em pacientes naïves de anti-TNFs, citrato de tofacitinibe mostrou-se significativamente superior ao placebo, apresentando uma chance duas vezes maior de indução da remissão clínica (odds ratio [OR]: 2,12 [intervalo de confiança {IC} 95%: 1,12 a 4,02]). Trigo-Vicente e colaboradores (2018)⁹ conduziram uma revisão sistemática com meta-análise Bayesiana, de 14 artigos que avaliaram 18 ECRs, com o objetivo de comparar a eficácia e segurança de medicamentos biológicos e novos medicamentos orais em pacientes com RCU moderada a grave naïves de tratamento com biológicos. A meta-análise reportou os estudos OCTAVE Induction 1 e 2 e OCTAVE Sustain, e o citrato de tofacitinibe não diferiu estatisticamente do infliximabe e vedolizumabe na fase de indução para remissão clínica. Na comparação direta, tanto tofacitinibe quanto infliximabe e vedolizumabe apresentaram resultados significativamente superiores ao placebo. Para o desfecho cura da mucosa, o tofacitinibe também se mostrou superior ao placebo, nas duas meta-análises de Singh e colaboradores (2020)8, em pacientes naïves de anti-TNFs, apresentando uma chance duas vezes maior de indução da melhora endoscópica (OR: 2,03 [IC 95%: 1,23 a 3,34]). Na semana 52, a cessação do uso de corticoide foi atingida em 35,4% do grupo tofacitinibe 5mg (23/65), em 47,3% do grupo tofacitinibe 10mg (26/55) e em 5,1% dos pacientes no grupo placebo. Para as comparações entre grupo intervenção e placebo, a diferença foi estatisticamente significante (p<0,001). Tofacitinibe mostrou ser significativamente superior em relação ao placebo para todos os desfechos de qualidade de vida avaliados na fase de indução, com exceção para a variação média do componente de saúde mental do SF-36. Quando comparado ao infliximabe e vedolizumabe, não diferiu significativamente em todos os desfechos avaliados. Já na fase de manutenção tofacitinibe não diferiu significativamente do vedolizumabe, exceto para o desfecho remissão no escore IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), em que foi significativamente superior. Em relação ao perfil de segurança, na comparação indireta, observou-se que o risco de infecção com o citrato de tofacitinibe foi significativamente maior apenas na comparação com placebo, não apresentando diferenças significativas em relação ao infliximabe e vedolizumabe. Para o desfecho efeitos adversos graves também não foram observadas diferenças significativas entre tofacitinibe e os respectivos comparadores².

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Portaria Conjunta nº 22, de 20 de dezembro de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de Retocolite Ulcerativa. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 29 dez 2021. Brasília: Ministério da Saúde, 2021. [Acesso em 29 dez 2021]. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/protocolos-clinicos-e-diretrizes-terapeuticas-pcdt/arquivos/2021/portal-portaria-conjunta-no-22-_pcdt_retocolite-ulcerativa.pdf.

² Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 631, de jun 2021. Citrato de tofacitinibe para o tratamento de retocolite ulcerativa ativa moderada a grave em pacientes adultos com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerantes ao tratamento prévio com medicamentos sintéticos convencionais. [Acesso em 29 dez 2021]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2021/20210629_Relatorio_631_tofacitinibe_RCU_Final.pdf.

³ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde e Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Portaria Conjunta nº 22, de 20 de dezembro de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de Retocolite Ulcerativa. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 29 dez 2021 [Acesso em 29 dez 2021]; Seção 1, (245). Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2021/20211229_Portaria_Conjunta_22.pdf.

⁴ Citrato de tofacitinibe. [Bula]. Brasil: Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.

⁵ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 29 dez 2021]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos/arquivos/lista_conformidade_gov_2021_12_v3.pdf.

⁶ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2020. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [Acesso em 29 dez 2021]. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/relacao_medicamentos_rename_2020.pdf.

⁷ Brasil. Ministério da Saúde. Portaria Conjunta nº 16, de 03 de setembro de 2021. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatoide e da Artrite Idiopática Juvenil. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 10 set 2021. Brasília: Ministério da Saúde, 2021. [Acesso em 29 dez 2021]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/20211112_Portaria_Conjunta_16_PCDT_AR.pdf.

⁸ Singh S, Fumery M, Sandborn WJ, Murad MH. Systematic review with network meta-analysis: first- and secondline pharmacotherapy for moderate-severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 2018. 47(2): p. 162–75.

⁹ Trigo-Vicente C, Gimeno-Ballester V, García-López S, López-Del Val A. Systematic review and network metaanalysis of treatment for moderate-to-severe ulcerative colitis. Int J Clin Pharm, 2018. 40(6): p. 1411–9.

O que é o câncer de pulmão?
Em oncologia, uma das principais causas de morte evitável, em todo o mundo, é o câncer de pulmão (CP), devido ao fato de 90% dos diagnósticos estar associado ao tabagismo que é o principal fator de risco causador do CP. Fumantes têm dez vezes mais risco de desenvolver a doença, em relação aos não fumantes, risco que está relacionado à quantidade de cigarros consumida, duração do hábito e idade em que iniciou o tabagismo. A cessação do tabagismo a qualquer tempo resulta na diminuição do risco de desenvolver CP. O tabagismo passivo, exposição ambiental ao gás radônio e exposição ocupacional prévia à mineração de amianto constituem fatores de risco adicionais para a doença¹.

O CP é o terceiro mais comum em homens e mulheres no Brasil, sem considerar o câncer de pele não melanoma. É o primeiro em todo o mundo desde 1985, em mortalidade e o segundo em incidência, sendo que cerca de 11,4% de todos os casos novos de câncer são de pulmão, ocupando a primeira posição entre os homens e terceira posição entre as mulheres. Para fins terapêuticos e prognósticos, os casos de CP são classificados em dois grupos principais, de acordo com o tipo histopatológico, sendo eles o câncer de pulmão pequenas células (CPPC) e o câncer de pulmão não-pequenas células (CPNPC). O primeiro grupo corresponde a, aproximadamente, 15% dos casos de CP, doença de evolução clínica mais agressiva, enquanto o segundo grupo representa 85% dos casos, agregando outros tipos histopatológicos, como carcinoma epidermoide, adenocarcinoma, carcinoma de grandes células e carcinoma indiferenciado. No Brasil, estudos da última década demonstram maior frequência do subtipo CPNPC, tornando-se uma neoplasia de importância nacional, devido à sua elevada incidência e mortalidade².

Globalmente, estimou-se 1.796.144 mortes e 2.206.771 casos novos de CP para o ano de 2020, sendo a taxa de incidência ajustada pela idade de 3,6 para homens e 0,5 para mulheres, e a taxa de mortalidade ajustada pela idade de 1,9 para homens e 11,2 para mulheres. No Brasil, são estimados 30.200 novos casos de CP para cada ano do triênio 2020-2022, com 17.760 casos em homens e 12.440 em mulheres. Isso representa um risco de 11,56 novos casos a cada 100.000 mulheres e 16,99 novos casos a cada 100.000 homens. A taxa de mortalidade padronizada pela população mundial do câncer de brônquios e pulmão no Brasil foi de 12,58 óbitos por 100.000 habitantes em 2019, considerando a população de 2010. Com relação ao marcador ALK, dados globais indicam que a frequência de CPNPC ALK+ varia entre 1,6 e 11,6%².

A seleção do tratamento deve ser adequada ao estadiamento clínico da doença (classificação TNM), capacidade funcional (escala ECOG/Zubrod), condições clínicas e preferência do doente. A extensão da doença nos casos de CPPC é classificada para fins terapêuticos em doença localizada e doença extensa. Doença localizada é aquela confinada ao hemitórax de origem, mediastino e linfonodos supraclaviculares ispilaterais, passíveis de tratamento por um mesmo campo de irradiação. A presença de derrame pleural ipsilateral enseja prognóstico intermediário entre casos de doença localizada e doença extensa. Doença extensa é aquela disseminada além da fossa supraclavicular ipsilateral, incluindo-se os casos de metástases à distância¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde (SUS) para tratar o câncer de pulmão?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada nas Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do Câncer de Pulmão, publicado por meio da Portaria SAS/MS nº 957, de 26 de setembro de 2014¹.

A tecnologia possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)?
Sim. O crizotinibe foi registrado na Anvisa em 06/2019, sob o nome comercial de Xalkori®. A indicação apresentada em bula é para tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado que seja positivo para quinase de linfoma anaplásico (ALK); e também que seja positivo para ROS1³.

Possui genérico?
Não⁴.

Quais são as marcas do medicamento disponíveis no mercado?

Xalkori® - cápsula gelatinosa dura de 200 e 250 mg com 60 unidades.

*Medicamento disponível no mercado de acordo com a lista CMED⁴, publicada em 02/10/2023, atualizada em 23/10/2023.

O medicamento crizotinibe está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁵, em 05/11/2023.

Quanto custa o tratamento com crizotinibe?
Considerando a dose recomendada em bula³, para o tratamento do câncer de pulmão, de 250 mg duas vezes ao dia, o custo mensal inicial estimado foi de R$ 40.027,34. O valor foi calculado considerando o Preço de Fábrica (PF) e a alíquota de 18% em relação ao Imposto sobre Operações relativas à Circulação de Mercadorias e sobre Prestações de Serviços de Transporte Interestadual e Intermunicipal e de Comunicação (ICMS), segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa⁴, pois esse medicamento não consta na lista com aplicação do desconto do Coeficiente de Adequação de Preços (CAP).

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar o câncer de pulmão?
Sim. O SUS disponibiliza o tratamento para o câncer de pulmão, conforme a DDT – Câncer de Pulmão¹. Esclarece-se que para o tratamento de câncer no Sistema Único de Saúde, não há uma lista específica de medicamentos, vez que o cuidado ao paciente deve ser feito de forma integral nas Unidades de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) ou Centros de Alta Complexidade em Oncologia (CACON). Nesses estabelecimentos de saúde, o fornecimento de medicamentos é feito via autorização de procedimento de alta complexidade (APAC), conforme os procedimentos tabelados. Assim, esses hospitais habilitados como UNACON ou CACON devem oferecer assistência especializada e integral ao paciente com câncer, atuando no diagnóstico e tratamento do paciente, sendo ressarcidos pelo gestor federal quando da realização dessa assistência, inclusive farmacêutica, de acordo com valores pré-estabelecidos na Tabela de Procedimentos do SUS.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec) já avaliou a tecnologia para esta condição clínica?
Sim, a Conitec avaliou o crizotinibe para o tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). Durante a 114ª Reunião Ordinária, realizada no dia 10 de novembro de 2022, os membros da Comissão recomendaram a incorporação ao SUS do crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, de pacientes adultos com CPNPC avançado ALK+ no SUS². O documento técnico foi encaminhado à então Secretária de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde do Ministério da Saúde, que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 168/2022, no Diário Oficial da União (DOU) nº 230, de 08/12/2022, Seção 1, pág. 295.

O que a literatura científica relata sobre o uso dessa tecnologia para câncer de pulmão?
Solomon et al., (2018)⁶, em um estudo de fase III (PROFILE 1014) comparou o crizotinibe com a quimioterapia como tratamento de primeira linha em pacientes ALK+ com em câncer de pulmão avançado, não escamoso, de células não pequenas. Reportaram os dados finais da análise de sobrevida global (SG) do estudo PROFILE 1014. Também foram reportados dados sobre tratamento subsequente e sobre a segurança do crizotinibe em relação à quimioterapia. Os dados da análise final de SG foram coletados na data da última visita do estudo. Neste momento, todos os pacientes haviam descontinuado de forma permanente o tratamento (fim do estudo). Os desfechos apresentados foram análise final da SG, impacto do tratamento pós-estudo na SG e dados de segurança atualizados. Concluiu-se na análise final que o estudo fornece uma nova referência para SG em pacientes com CPNPC rearranjado por ALK+ e destaca o benefício do crizotinibe para prolongar a sobrevida nesta população de pacientes.

Wilner et al., (2019)⁷, analisou a função cardíaca reportada em dois estudos de fase III de CPCNP avançado previamente tratado (PROFILE 1007) ou não tratado (PROFILE 1014). Foram descritos desfechos relacionados à insuficiência cardíaca, como: fração de ejeção diminuída, insuficiência ventricular, insuficiência cardíaca congestiva e outros. Como resultados identificaram que no PROFILE 1007 e 1014, a incidência de eventos adversos de insuficiência cardíaca foi de 0% (crizotinibe) versus 0,6% (quimioterapia) e 2,3% versus 0,6%, respectivamente. Nos braços de crizotinibe versus quimioterapia, respectivamente, reduções >20% da fração de ejeção do ventrículo esquerdo ocorreram em 0/19 (0%) versus 1/16 (6,3%) pacientes do PROFILE 1007 e 4/150 (2,7%) versus 10/150 (6,7%) pacientes do PROFILE 1014. Como conclusão as análises não revelaram quaisquer alterações clinicamente significativas na função miocárdica com crizotinibe em doentes com CPCNP ALK+.

Wu et al., (2018)⁸, conduziram um ensaio clínico randomizado (ECR) aberto (PROFILE 1029), de fase III com o objetivo de avaliar a eficácia do crizotinibe (n=104) versus quimioterapia baseada em platina (n=103) em primeira linha de tratamento em pacientes asiáticos com CPNPC avançado ALK+. Foram considerados elegíveis pacientes adultos (18 e 70 anos) com CPNPC localmente avançado, recorrente ou metastático não escamoso com ALK+, confirmado histologicamente ou citologicamente, e sem tratamento sistêmico prévio para doença avançada. Os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber crizotinibe (250 mg duas vezes ao dia por via oral) ou quimioterapia baseada em platina intravenosa (pemetrexede 500 mg por m² de superfície corporal com cisplatina 75 mg por m² ou com carboplatina área alvo sob a curva de 5 a 6 mg por mililitro por minuto) a cada 3 semanas em até seis ciclos. A randomização foi estratificada pelo status ECOG (0 ou 1 versus 2). Os pacientes em uso de quimioterapia, caso apresentassem progressão da doença, também poderiam realizar crossover para o grupo crizotinibe. O desfecho primário sobrevida livre de progressão (SLP) e os secundários foram SG, taxa de resposta, segurança e qualidade de vida. O crizotinibe prolongou significativamente a SLP (hazard ratio, 0,402; intervalo de confiança [IC] de 95%: 0,286-0,565; p < 0,001). A SLP mediana foi de 11,1 meses com crizotinibe e 6,8 meses com quimioterapia. A taxa de resposta objetiva foi de 87,5% (IC 95%: 79,6-93,2%) com crizotinibe versus 45,6% (IC 95%: 35,8-55,7%) com quimioterapia (p < 0,001). Os eventos adversos mais comuns foram aumento dos níveis de transaminases, diarreia e distúrbios visuais com crizotinibe e leucopenia, neutropenia e anemia com quimioterapia. Melhorias significativamente maiores desde o início do estudo nos resultados relatados pelos pacientes foram observadas em pacientes tratados com crizotinibe versus pacientes tratados com quimioterapia.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria nº 957, de 26 de setembro de 2014. Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Câncer de Pulmão. [portaria na internet]. Diário Oficial da União 29 de setembro de 2014 [acesso em 05 nov 2023]; Seção 1, (59). Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/artigos_publicacoes/ddt_capulmao_26092014.pdf.

2 Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação n°. 786, de nov 2022. Crizotinibe para o tratamento, em primeira linha, de pacientes adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK+ [acesso em 05 nov 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/2022/20221208_relatorio_crizotinibe_cpnpc_786.pdf.

3 Xalkori. [Bula]. Brasil: Pfizer Brasil Ltda.

4 Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [acesso em 05 nov 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

5 Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Complexo da Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [acesso em 05 nov 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/20220128_rename_2022.pdf.

6 Solomon BJ, Kim DW, Wu YL, Nakagawa K, Mekhail T, Felip E, et al. Final overall survival analysis from a study comparing first-line crizotinib versus chemotherapy in alk-mutation-positive non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36(22):2251–8. <https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2017.77.4794>.

7 Wilner KD, Usari T, Polli A, Kim EE. Comparison of cardiovascular effects of crizotinib and chemotherapy in ALKpositive advanced non-small-cell lung cancer. Futur Oncol. 2019;15(10):1097–103. <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30652510/>.

8 Wu YL, Lu S, Lu Y, Zhou J, Shi Y kai, Sriuranpong V, et al. Results of PROFILE 1029, a Phase III Comparison of First-Line Crizotinib versus Chemotherapy in East Asian Patients with ALK-Positive Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2018;13(10):1539–48. <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29966800/>.

O que é detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose?
A tuberculose é uma doença infecciosa, de evolução crônica, causada pelo Mycobacterium tuberculosis. A transmissão ocorre por via respiratória, por meio de aerossóis produzidos pela tosse, fala ou espirro, de indivíduos com tuberculose pulmonar ou laríngea. Os indivíduos com baciloscopia positiva no escarro (identificação do bacilo álcoolácido resistente - BAAR, pelo método de Ziehl-Nielsen) possuem maior capacidade de transmissão, entretanto, aqueles com baciloscopia negativa no escarro e com outros exames bacteriológicos positivos, como cultura e testes moleculares, também podem transmitir a doença, apesar da menor infectividade¹.Estudos sugerem que o adoecimento por tuberculose é determinado pela relação entre fatores provenientes do ambiente da comunidade, ambiente domiciliar e características individuais. A doença pode manifestar-se sob diferentes apresentações clínicas, relacionadas com o órgão acometido. Os sintomas clássicos, como tosse persistente seca ou produtiva, febre vespertina, sudorese noturna e emagrecimento, podem ocorrer nas três apresentações. O tratamento da tuberculose no Brasil é padronizado e está disponível no Sistema Único de Saúde (SUS) para todos os casos diagnosticados¹.Apesar de ser uma doença tratável e curável, a tuberculose constitui grave problema de saúde pública e continua sendo a principal causa de morte por uma doença infecciosa entre adultos em todo o mundo. A Organização Mundial da Saúde estima que, no ano de 2018, dez milhões de pessoas adoeceram por tuberculose e 1,5 milhão de pessoas morreram pela doença no mundo. No Brasil, em 2019, foram diagnosticados 73.864 casos novos de tuberculose, o que correspondeu a um coeficiente de incidência de 35 casos por 100 mil habitantes. No ano de 2018, foram registrados 4.490 óbitos em decorrência da doença¹. O diagnóstico da tuberculose, que consiste de estratégia fundamental para a realização do tratamento oportuno, pode ser clínico, por imagem, histopatológico e bacteriológico, embora outros métodos possam ser utilizados. Atualmente a recomendação do Ministério da Saúde para a realização da cultura de micobactérias com teste de sensibilidade no âmbito do SUS é operacionalizada de acordo com a disponibilidade local do teste rápido molecular para tuberculose (TRM-TB). Nos locais com acesso ao TRM-TB, a cultura e teste de sensibilidade devem ser realizados para todos os casos positivos pelo TRM-TB e para todos os casos negativos que apresentarem persistência do quadro clínico. Nos locais sem acesso ao TRM-TB, deve ser realizada a baciloscopia, a cultura e o teste de sensibilidade para todos os casos com suspeita de TB, independentemente do resultado da baciloscopia¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil², publicado em 2019. Este documento apresenta as diretrizes nacionais para o controle da doença, que incluem procedimentos clínicos padronizados, procedimentos laboratoriais, sistema de vigilância, ações de biossegurança e organização de serviços.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. A cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos possuem registros na Anvisa como BD BACTEC Mycobacterium Growth Indicator Tube 960® – MGIT 960® e BD BACTEC MGIT 960® SIRE®³.

Possui biossimilar?
Não se aplica.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
BD BACTEC MGIT 960 SUPPLEMENT KIT - 12 frascos – BACTEC MGIT Growth Supplement: 6 x 15 mL / BBL MGIT PANTA Antibiotic.
BD BACTEC MGIT 960 IR KIT - 1 frasco de Isoniazida, 1 frasco de Rifampina, 4 X 20 mL (frascos) de Suplemento SIRE.
BD BACTEC MGIT 960 STR 4,0 - 1 frasco de Estreptomicina, 2 X 20 mL de Suplemento SIRE.
BD BACTEC MGIT 960 INH 0,4 - 1 frasco Isoniazida, 2 X 20 mL de Suplemento SIRE.
BD BACTEC MGIT 960 SIRE KIT - 1 frasco de Estreptomicina (STR), 1 frasco de Isoniazida (INH), 1 frasco de Rifampicina, 1 frasco de Etambutol, 8 X 20 mL de Suplemento SIRE.
BD BACTEC MGIT 960 PZA KIT - 2 frascos de 20.000 µg de Pirazinamida, 6 frascos de 15 mL de Suplemento PZA.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não se aplica.

Quanto custa o tratamento com Cultura líquida automatizada?
O procedimento não consta na Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS (SIGTAP)⁴. O valor unitário informado na proposta de incorporação apresentada pela empresa Becton Dickinson and Company - Estados Unidos da América, fabricante dos testes automatizados, foi de RS 46,00¹.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose?
Sim. O SUS disponibiliza para diagnóstico de tuberculose, conforme Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil², do Ministério da Saúde. Os procedimentos do Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS (SIGTAP)⁴ relacionados ao diagnóstico da tuberculose estão descritos no Quadro 1.

Código ; Procedimento
02.02.08.004-8; Baciloscopia direta para BAAR tuberculose (diagnóstica)
02.02.08.006-4; Baciloscopia direta para BAAR tuberculose (controle)
02.02.08.011-0; Cultura para BAAR
02.02.08.003-0; Antibiograma para micobactérias (teste de sensibilidade)
02.04.03.017-0; Radiografia de tórax (PA)
02.02.09.036-1; Teste molecular para a detecção do complexo Mycobacterium tuberculosis
02.02.03.127-6; Dosagem de adenosina-desaminase (ADA).

Quadro1 - Procedimentos tabelados no SIGTAP relacionados ao diagnóstico da tuberculose.
*O SUS oferece o equipamento.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou a cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos para o diagnóstico da tuberculose. Durante a 89ª reunião ordinária, no dia 05 de agosto de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação no Sistema Único de Saúde da cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose, conforme preconizado pelo Ministério da Saúde¹. O documento técnico foi encaminhado ao Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS), que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 34/2020⁵, no Diário Oficial da União (DOU) nº 164, de 26/08/2020, Seção 1, pág. 133.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
A cultura, realizada tanto em meio sólido quanto em meio líquido, é considerada teste padrão de referência para o diagnóstico da tuberculose. Os estudos selecionados nesta análise não permitiram identificar diferença de acurácia entre a cultura líquida automatizada e a cultura sólida. Os desfechos selecionados para avaliar o desempenho do sistema automatizado de cultura líquida foram a proporção e tempo de detecção de micobactérias em amostras clínicas e, em relação ao teste de sensibilidade em sistema automatizado, foi avaliada a capacidade de detecção de resistência do Mycobacterium tuberculosis aos fármacos de primeira linha do tratamento da tuberculose. Para a cultura líquida automatizada, foi obtida a proporção média de detecção de micobactérias de 82% (IC 95% de 71% a 90%). Enquanto, para a cultura sólida pelo método Löwestein-Jensen, foi obtida a proporção média de 65% (IC 95% de 51% a 77%). O tempo médio para detecção das micobactérias pelo sistema automatizado de cultura líquida (14,07 dias) foi inferior em relação à cultura sólida (27,68 dias), com diferença estatisticamente significativa (p < 0,001). Em relação ao teste de sensibilidade realizado no sistema automatizado de cultura líquida, de forma geral, identificou-se alta concordância com o método das proporções em cultura sólida (>90%). O tempo identificado nos estudos para o resultado do teste de sensibilidade pelo método MGIT variou de três a 14 dias, e pelo método das proporções em LJ variou de sete a 42 dias¹.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS. Relatório de Recomendação no 548/2020 - Cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose [Internet]. 2020 [citado 20 de maio de 2021]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2020/Relatorio_CulturaLiquida_ILTB_548_34_2020_final.pdf.
² Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis. Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil [Internet]. [citado 21 de maio de 2021]. Disponível em: http://www.aids.gov.br/pt-br/pub/2019/manual-de-recomendacoes-para-o-controle-da-tuberculose-no-brasil.
³ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Consultas. Produtos da Saúde [Internet]. [citado 20 de maio de 2021]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/saude/25351264048200516/.
⁴ Brasil. Datasus. Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS [Internet]. [citado 20 de maio de 2021]. Disponível em: http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-unificada/app/sec/inicio.jsp.
⁵ 1. Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS. Relatório de Recomendação no 548/2020 - Cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose [Internet]. 2020 [citado 20 de maio de 2021]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2020/Relatorio_CulturaLiquida_ILTB_548_34_2020_final.pdf
2. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância das Doenças Transmissíveis. Manual de Recomendações para o Controle da Tuberculose no Brasil [Internet]. [citado 21 de maio de 2021]. Disponível em: http://www.aids.gov.br/pt-br/pub/2019/manual-de-recomendacoes-para-o-controle-da-tuberculose-no-brasil
3. Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Consultas. Produtos da Saúde [Internet]. [citado 20 de maio de 2021]. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/saude/25351264048200516/
4. Brasil. Datasus. Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS [Internet]. [citado 20 de maio de 2021]. Disponível em: http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-unificada/app/sec/inicio.jsp
5. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos em Saúde. Portaria SCTIE/MS no 34, de 24 de agosto de 2020 - Torna pública a decisão de incorporar a cultura líquida automatizada para detecção de micobactérias e teste de sensibilidade aos antimicrobianos utilizados no tratamento da tuberculose, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. [Internet]. Diário Oficial da União. Seç. 1, de 26 de agosto de 2020, p. 133. [citado 20 de maio de 2021]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2020/Portaria_SCTIE_34_26_08_2020.pdf.

O que é acidente vascular cerebral?
A fibrilação atrial refere-se a uma irregularidade nos batimentos cardíacos que pode levar à formação de coágulos no interior do coração. Esses coágulos podem alcançar a circulação sanguínea e provocar obstrução de vasos situados em órgãos sistêmicos com risco, sobretudo, de acidente vascular cerebral¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar acidente vascular cerebral?
O tratamento anticoagulante disponível no SUS é a varfarina, capaz de reduzir a incidência de acidentes vasculares cerebrais.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim e possui indicação em bula a prevenção de tromboembolismo venoso, prevenção de AVC, embolia sistêmica e redução de mortalidade vascular em pacientes com fibrilação atrial².

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Pradaxa® - cápsula dura 75 mg (caixa com 10 e 30).
Pradaxa® - cápsula dura 110 mg (caixa com 10, 30 e 60).
Pradaxa® - cápsula dura 150 mg (caixa com 10, 30 e 60)³.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 19/12/2017.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não.

Quanto custa o tratamento com Dabigatrana?
Considerando a dose recomendada em bula de 150 mg duas vezes ao dia, o custo mensal estimado para prevenção de eventos cardiovasculares é de R$135,92. O custo foi calculado considerando-se o preço máximo de venda ao governo (PMGV) e alíquota ICMS de 0% do medicamento, segundo a ANVISA⁴.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar acidente vascular cerebral?
Sim, a mesma pode ser conferida abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por uma ou mais das esferas de governo (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica o qual pertence o medicamento¹.
Além do tratamento medicamentoso, o SUS também disponibiliza outras alternativas não medicamentosa, conforme PCDT².

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a CONITEC avaliou os novos anticoagulantes orais, incluindo a dabigatrana, para a prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial. Os membros da Comissão recomendaram a não incorporação desses medicamentos, pois os estudos disponíveis, até aquele momento, não comprovaram sua superioridade, seja em termos de eficácia ou de segurança, em relação à varfarina, medicamento disponibilizado pelo SUS⁵.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
O ensaio clínico RE-LY (The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) avaliou a dabigatrana em relação à varfarina na prevenção de acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial. O estudo contou 18.113 pacientes com fibrilação atrial que foram tratados com dois esquemas de dabigatrana (110 mg duas vezes ao dia ou 150 mg duas vezes ao dia) ou varfarina com dose ajustada. Os dois esquemas de tratamento de dabigatrana não foram inferiores à varfarina em relação à prevenção de AVC ou embolia sistêmica. O tratamento com 150 mg de dabigatrana foi superior à varfarina na prevenção de AVC ou embolia sistêmica e o tratamento com 110 mg, em relação ao sangramento maior. Quando avaliaram os sangramentos que ameaçam a vida, os resultados favoreceram à dabigatrana, entretanto, quando se avalia os sangramentos gastrointestinais, os resultados foram contra. Vale destacar que a taxa de infarto do miocárdio foi maior com as duas doses de dabigatrana comparada com a varfarina. Porém, por ser um estudo com limitações metodológicas e de não inferioridade, não é possível afirmar superioridade do medicamento em relação à varfarina, já disponibilizada pelo SUS.

Informações adicionais

A prescrição para o uso da opção disponível no SUS – varfarina – muitas vezes é evitada, justificando-se o risco de sangramento. Todavia, vale frisar que esse risco está presente com o uso de qualquer anticoagulante⁶ e pode ser minimizado pela realização de testagem rotineira da coagulação – RNI, procedimento realizado no SUS. Vale destacar, ainda, que os novos anticoagulantes orais são medicamentos novos protegidos por patentes e têm custo anual cerca de 17 vezes superior à varfarina (incluindo a realização de 20 exames RNI/ano)⁵.

Referências bibliográficas
¹MAGALHAES, LP et al. II Diretrizes Brasileiras de Fibrilação Atrial. Arq. Bras. Cardiol., São Paulo , v. 106, n. 4, supl. 2, p. 1-22, Apr. 2016 . Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0066-782X2016003100001&script=sci_arttext Acesso em: 26/12/2017.
²Pradaxa®: dabigatrana. Itapecerica da Serra: Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.Farm. Resp.: DímitraApostolopoulou – CRF-SP nº 08828. Bula de remédio. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=9647612017&pIdAnexo=6808167Acesso em: 26/12/2017.
³Câmara de Regulação - CMED Secretaria Executiva PREÇOS MÁXIMOS DE MEDICAMENTOS POR PRINCÍPIO ATIVO, PARA COMPRAS PÚBLICAS PREÇO FÁBRICA (PF) E PREÇO MÁXIMO DE VENDA AO GOVERNO (PMVG). Atualizada em 19/12/2017. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/documents/374947/3464400/LISTA_CONFORMIDADE_GOV_2017-07-21.pdf/ee0c5ac1-00b9-4fdc-b410-4642339a5f03.
⁴Ministério da Saúde. Anvisa. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED. Listas de Preços de Medicamentos. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precosAcesso em: 26/12/2017.
⁵BRASIL. Ministério da Saúde. PORTARIA Nº 11, DE 4 DE FEVEREIRO DE 2016. Torna pública a decisão de não incorporação dos medicamentos apixabana, rivaroxabana e dabigatrana para prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial crônica não valvar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Brasília: Ministério da Saúde, 2016. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2016/Relatrio_Anticoagulantes_final.pdfAcesso em: 26/12/2017.
⁶Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde. CoaguChek® XS no monitoramento do INR em pacientes recebendo tratamento com varfarina. Relatório de Recomendação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS – CONITEC – Setembro/2012. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Incorporados/CoaguChek-final.pdf Acesso em: 26/12/2017.

O que é rabdomiossarcoma embrionário?
O rabdomiossarcoma (RMS) é um tumor maligno altamente agressivo, composto de células embrionárias que se diferenciam em músculo esquelético. O RMS é o terceiro tumor sólido mais comum em crianças fora do Sistema Nervoso Central (depois do tumor de Wilms e do neuroblastoma). Contudo, ele é responsável por apenas 3,5% de todos cânceres que se manifestam em crianças com idade de 0 a 14 anos e 2% dos casos entre adolescentes e jovens adultos com idade de 15 a 19 anos. A incidência do rabdomiossarcoma em crianças é de 4,3 por 1 milhão/ano. Dois terços dos cânceres são diagnosticados em crianças menores de 7 anos. Em mais de 50% dos casos, são vistos na primeira década de vida. Os RMS pediátricos são classificados em embrionário, alveolar e pleomórfico, sendo o RMS embrionário um dos sarcomas mais comuns da região de cabeça e pescoço^1,2. No rabdomiossarcoma embrionário, os pacientes são predominantemente do sexo masculino, com pico de incidência na faixa etária de 0 a 4 anos, com aproximadamente 4 casos por 1 milhão de crianças, com uma taxa menor em adolescentes, de aproximadamente 1,5 casos por 1 milhão de adolescentes. O RMS embrionário geralmente ocorre na região da cabeça e pescoço, trato geniturinário e retroperitônio e se apresenta, geralmente, como uma massa indolor. Cerca de 10% dos pacientes terá a doença metastática no momento do diagnóstico, sendo o local de metástase mais frequente os pulmões. O tratamento padrão é uma combinação de cirurgia, radiação e quimioterapia intensiva². O rabdomiossarcoma embrionário é geralmente curável na maioria das crianças que recebem terapia combinada, com mais de 70% sobrevivendo 5 anos após o diagnóstico. As recaídas são incomuns após 5 anos de sobrevida livre de doença, no entanto, são mais comuns em pacientes com doença residual grave em locais desfavoráveis após a cirurgia inicial e naqueles com doença metastática no momento do diagnóstico^3,4.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar rabdomiossarcoma embrionário?
Não. Atualmente, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, não há uma estratégia específica para o tratamento rabdomiossarcoma embrionário. Todavia, o Manual de Bases Técnicas em Oncologia⁵ estabelece estratégia de cuidado integral nas Unidades de Alta Complexidade em Oncologia – UNACON ou Centros de Alta Complexidade em Oncologia – CACON.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Não. O medicamento dactinomicina (Cosmegen®) já foi registrado no Brasil, no entanto perdeu o registro em agosto de 2018⁶.

Possui genérico?
Não⁷.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Por não haver registro no Brasil, não está disponível no mercado brasileiro⁷.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 23/06/2020.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename, em 23/06/2020⁸.

Quanto custa o tratamento com o medicamento dactinomicina?
Tendo em vista que este medicamento ainda não possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa e não está precificado pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos – CMED⁷, não foi possível calcular o custo do tratamento.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar rabdomiossarcoma embrionário?
Sim. O SUS disponibiliza o tratamento para o rabdomiossarcoma embrionário, conforme Manual de Bases Técnicas de Oncologia⁵. Esclarece-se que para o tratamento de câncer no SUS, não há uma lista específica de medicamentos, vez que o cuidado ao paciente deve ser feito de forma integral nas UNACON ou nos CACON. Nesses estabelecimentos de saúde, o fornecimento de medicamentos é feito via autorização de procedimento de alta complexidade (APAC). Assim, esses hospitais habilitados como UNACON ou CACON devem oferecer assistência especializada e integral ao paciente com câncer, atuando no diagnóstico e tratamento do paciente.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Não, em consulta realizada em 23 de junho de 2020, no site da Conitec, não foi identificada solicitação de incorporação da dactinomicina para tratamento de rabdomiossarcoma embrionário ou para outras condições clínicas no SUS, seja pelo laboratório fabricante ou por outros entes interessados. Ressalta-se que qualquer pessoa física ou jurídica, seja paciente, profissional de saúde ou a empresa (produtora da tecnologia ou não), pode solicitar a avaliação da incorporação de tecnologias à Conitec, desde que cumpra as exigências legais impostas pelo Decreto nº 7.646 de 21 de dezembro 2011⁹.

O que a literatura científica relata sobre o uso de dactinomicina em pacientes com rabdomiossarcoma embrionário para essa condição clínica?
Os resultados encontrados¹ são baseados em estudo do Grupo de Estudo de Rabdomiossarcoma Intergrupal (IRSG), que foi fundado em 1972 com 4292 pacientes, para elucidar a biologia e melhorar a terapia para pacientes com menos de 21 anos com rabdomiossarcoma (RMS) recentemente diagnosticado e sarcoma de tecido mole indiferenciado. Estes estudos geraram protocolos sequenciais designados IRS-I até IRS-IV, sendo IRS-I (1972-1978); IRS-II (1978-1984); IRS-III (1984-1991), IRS-IV piloto apenas para pacientes com doença avançada (1987-1991); e IRS-IV (1991±1997). Os pacientes foram agrupados de acordo com a extensão da doença remanescente após o(s) procedimento(s) cirúrgico(s) inicial(is) mas antes de iniciar a quimioterapia e a radioterapia. Os resultados do IRS-I ao IRS-IV foram publicados. As principais lições sobre quimioterapias que foram aprendidas à medida que a experiência foi acumulando foram¹:

• Dados do IRS-I, IRS-II, e IRS-III em 1431 pacientes indicam que não há benefício em adicionar doxorubicina à combinação de vincristina, dactinomicina e ciclofosfamida (VAC) em doentes com doença dos grupos III e IV.
• Dados do IRS-IV indicam que a atual combinação padrão de VAC, com ciclofosfamida a 2,2 gm² por dose é igualmente eficaz no que diz respeito à ausência de falhas e sobrevivência global, tal como o VAI (vincristina, dactinomicina e ifosfamida) e VIE (vincristina, ifosfamida e etoposida).
• Escalação da dose de ciclofosfamida a partir de 0,9/m² no IRS-III a 2,2 g/m² no IRS-IV melhorou a sobrevivência sem falhas dos pacientes com rabdomiossarcoma embrinonária.

Foi encontrado um ensaio clínico de fase III¹⁰, open-label, para comparar a eficácia da quimioterapia com ou sem radioterapia no tratamento de pacientes que tenham RMS recém-diagnosticado. O desfecho primário foi determinar a taxa de sobrevida livre de falha (do inglês failure-free survival - FFS) em pacientes com RMS recém-diagnosticado de baixo risco ou do subtipo embrionário ou botrióide após tratamento com dactinomicina e vincristina (VA), com ou sem radioterapia (RT). De setembro de 1997 a 17 de setembro de 2004, o estudo acumulou 388 pacientes com rabdomiossarcoma embrionário (ERMS), sendo que 342 pacientes apresentaram elegibilidade conhecida e revisão patológica central. Os pacientes foram divididos em dois grupos - A e B -, dependendo da histologia e do local da doença. Os pacientes com ERMS ou ectomesenchymoma embrionário no estágio 1 (grupos I/IIA, grupo III orbital) e estágio 2 (grupo I) foram designados para o subgrupo A. Pacientes com ERMS com tumores não-orbitais de estágio III do grupo III, grupos IIB/C, estágio 2 grupo II, e o grupo III do estágio 3 foram designados para o subgrupo B. Pacientes do subgrupo A receberam VA. A RT foi administrada nos pacientes com doença clínica do grupo II ou III da terceira a oitava semana. Os pacientes do subgrupo B receberam VA, assim como o grupo I, além de ciclofosfamida e filgrastim ou sargramostim. A RT foi administrada nas semanas três a oito, 12 a 17 ou 28 a 33, se clinicamente indicado como no grupo I. Os pacientes do subgrupo A (n=264) tratados com VA e RT para tumor residual tiveram taxas estimadas, em cinco anos, de FFS de 89% (IC95%, 74%, 91%) e 97% de OS (IC95%, 94% a 98%). Os pacientes do subgrupo B (n=78) tiveram resultados semelhantes após o tratamento com VAC e RT para o tumor residual: a taxa de cinco anos do FFS foi de 85% (IC95%, 74%, 91%) e de OS de 93%. A combinação vincristina e dactnomicina, com ou sem ciclofosfamida, é amplamente utilizada para tratamento de rabdiossarcoma embrionário.

Referências bibliográficas
¹Beverly Raney R, Maurer HM, Anderson JR, Andrassy RJ, Donaldson SS, Qualman SJ, et al. The Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG): Major lessons from the IRS-I through IRS-IV studies as background for the current IRS-V treatment protocols. Sarcoma. 2001;5(1):9–15.
²Dasgupta R, Fuchs J, Rodeberg D. Rhabdomyosarcoma. Semin Pediatr Surg. 2016 Oct;25(5):276–83.
³Diaconescu S, Burlea M, Miron I, Aprodu SG, Mihăilă D, Olaru C, et al. Childhood rhabdomyosarcoma. Anatomo-clinical and therapeutic study on 25 cases. Surgical implications. Rom J Morphol Embryol = Rev Roum Morphol Embryol. 2013;54(3):531–7.
⁴Barr F. Soft tissue tumors: Embryonal rhabdomyosarcoma. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. 2011;13(12):986–8.
⁵Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Manual de Bases Técnicas da Oncologia – SIA/SUS - Sistema de Informações Ambulatoriais [Internet]. 26th ed. Ministério da Saúde, editor. Brasília; 2019. Disponível em: https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files//media/document//manual-oncologia-26a-edicao.pdf. Acessado em: 03/07/2020.
⁶Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Base de Consultas. Sistema de Consultas. [Internet]. 2020. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351016836200751/?substancia=3451 Acesso em: 03/07/2020.
⁷Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED). Listas de Preços de Medicamentos. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos. Acesso em: 03/07/2020.
⁸Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais. Ministério da Saúde. Brasília; 2020. 217 p. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Rename-2020-final.pdf . Acesso em: 03/07/2020.
⁹Brasil. Decreto no 7.646 de 21 de dezembro de 2011. Dispõe sobre a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde e sobre o processo administrativo para incorporação, exclusão e alteração de tecnologias em saúde pelo Sistema Único de Saúde - SUS, e dá outras providências. Diário Oficial da União. Brasília, 22 de dez. de 2011, Seção 1, p. Disponível em: https://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_ato2011-2014/2011/decreto/d7646.htm .Acesso em: 03/07/2020.
¹⁰Raney RB, Walterhouse DO, Meza JL, Andrassy RJ, Breneman JC, Crist WM, et al. Results of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group D9602 protocol, using vincristine and dactinomycin with or without cyclophosphamide and radiation therapy, for newly diagnosed patients with low-risk embryonal rhabdomyosarcoma: a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2011 Apr;29(10):1312–8.

O que é Diabete mellitus tipo 2?
O Diabete Melito (DM) pode ser definido como um conjunto de alterações metabólicas caracterizadas por níveis sustentadamente elevados de glicemia, decorrentes de deficiência na produção de insulina ou de sua ação, levando a complicações de longo prazo. Pessoas com diabete apresentam risco aumentado para o desenvolvimento de Doenças Cardiovasculares (DCV), oculares, renais e neurológicas, resultando em altos custos médicos associados, redução na qualidade de vida e mortalidade. O Diabete Melito tipo 2 (DM2) representa de 90 a 95% dos casos e caracteriza-se como uma doença de etiologia multifatorial, associada à predisposição genética, idade avançada, excesso de peso, sedentarismo e hábitos alimentares não saudáveis. Pelo fato de o DM2 estar associado a maiores taxas de hospitalizações e de utilização dos serviços de saúde, elevada incidência de doenças cardiovasculares e doenças cerebrovasculares, além de outras complicações específicas da doença, são altos os impactos financeiros para os sistemas de saúde de todo o mundo. De acordo com a International Diabete Federation (IDF) a prevalência mundial de DM é de 8,8%, o que significa que há 415 milhões de pessoas vivendo com DM, e dessas, a metade não sabe que tem a doença. A mesma organização coloca o Brasil no quinto lugar no ranking mundial de DM com mais de 16,8 milhões de pessoas vivendo com a doença, uma a cada 9 pessoas com DM e quase metade dessa população desconhecendo o diagnóstico. Segundo a pesquisa de Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico (VIGITEL), a prevalência de DM passou de 5,5% para 8,9% em 10 anos. Na VIGITEL, o diagnóstico médico prévio de DM é reportado pelo paciente e, assim, acredita-se que a prevalência esteja subestimada. No Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil), que usou diferentes métodos para diagnóstico de DM, a prevalência observada em adultos com idade acima de 35 anos foi de 19,7%, sendo que desses 50,4% não possuíam diagnóstico prévio da doença. No Brasil, o DM, juntamente com câncer, DCV e doenças respiratórias, é responsável por 80% da mortalidade por doenças crônicas. A alta prevalência da doença, o envelhecimento populacional, a urbanização rápida e o elevado número de indivíduos obesos no país fazem com que a doença se torne muito onerosa ao sistema público de saúde. O tratamento do paciente com DM2 inclui educação e conscientização a respeito da doença, estímulo para uma alimentação saudável, prática de atividade física regular, orientação para metas de um controle adequado de pressão arterial, peso, lipídeos e glicêmico, por meio de modificações de estilo de vida associada à monoterapia ou combinação de agentes antidiabéticos orais ou injetáveis, respeitando o perfil individual de cada pessoa. Atualmente, há várias opções terapêuticas disponíveis para promover a melhora do controle glicêmico, podendo ser combinadas em dezenas de diferentes associações¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Diabete mellitus tipo 2?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Diabete Melito Tipo 2, publicado por meio da Portaria SCTIE/MS nº 54², de 11 de novembro de 2020. Este documento inclui critérios de classificação estatística internacional de doenças e problemas relacionados à saúde, de diagnóstico, de elegibilidade (inclusão e exclusão), abordagem terapêutica, monitoramento, e gestão e controle pelo gestor, dentro do SUS¹.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. A dapagliflozina é indicada em monoterapia junto à dieta e à prática de exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes com DM2. É indicado em pacientes com diabetes DM2, para melhorar o controle glicêmico, em combinação com metformina, tiazolidinediona, sulfonilureia, inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP4), com ou sem metformina, metformina e uma sulfonilureia ou insulina (isolada ou com até duas medicações antidiabéticas orais), quando a terapia existente juntamente com dieta e exercícios não proporciona controle glicêmico adequado. É indicado como terapia de combinação inicial com metformina, juntamente com dieta e exercícios para melhorar o controle glicêmico em pacientes com DM2, quando ambas as terapias com dapagliflozina e metformina são apropriadas. E é indicado, ainda, para prevenção de desenvolvimento ou agravamento de insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular; para a prevenção de desenvolvimento ou agravamento de nefropatia em pacientes com diabete melito tipo 2; para o tratamento de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida em pacientes adultos; e para o tratamento de doença renal crônica em pacientes adultos³.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Forxiga® - comprimidos revestidos de 5 mg e 10 mg.

Há outros medicamentos disponíveis no mercado que possuem a dapagliflozina na composição em combinação com outros princípios ativos.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED de 04/09/2021.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename5, em 13/09/2021. Dapagliflozina ainda não consta na Rename, uma vez que aguarda publicação de nova versão da relação de medicamentos que acontece a cada 2 anos. A última versão da Rename é datada de 2020.

Quanto custa o tratamento com Dapagliflozina?
A dose inicial de dapagliflozina recomendada é de 10 mg por dia. O custo estimado mensal foi de R$ 136,52. Os valores foram calculados considerando-se o Preço Fábrica (PF) estabelecido pela Anvisa e a alíquota de 18% em relação ao ICMS do medicamento de referência Forxiga®, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED/Anvisa)⁴.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar Diabete mellitus tipo 2?
Sim, de acordo com o PCDT de Diabete Melito Tipo 2¹, são disponibilizados os medicamentos apresentados na tabela abaixo:

O financiamento para aquisição desses medicamentos pode ser realizado por um ou mais dos entes federativos (União, Estado, Distrito Federal e Municípios) a depender do componente (Básico, Especializado, Estratégico) da Assistência Farmacêutica que o medicamento faz parte.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou a dapagliflozina para o tratamento dos pacientes com DM2. Durante a 86ª Reunião Ordinária, realizada no dia 05 de março de 2020, os membros da Comissão deliberaram por recomendar a incorporação ao SUS do medicamento dapagliflozina para o tratamento de diabete melito tipo 2 e pela não incorporação da empagliflozina para o tratamento de diabete melito tipo 2⁶. O documento técnico foi encaminhado à Secretária de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde-Substituta (SCTIE/MS), que ratificou a recomendação e publicou a Portaria nº 16/2020, no Diário Oficial da União (DOU) nº 83, de 04/05/2020, Seção 1, pág. 89.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Uma metanálise em rede mostrou que o uso de medicamentos da classe dos inibidores do cotransportador de sódio/glicose do túbulo renal (iSGLT2) (dapagliflozina e empagliflozina) foram superiores a sulfonilureias, reduzindo o risco de eventos cardiovasculares maiores (major cardiac events - MACE) (RR 0,49, IC 95% 0,28 a 0,83) e de hipoglicemia grave (RR 0,23, IC 95% 0,14 a 0,37). Diferenças não significativas indicando superioridade de iSGLT2 também foram observadas para os desfechos hemoglobina glicada, mortalidade e Acidente Vascular Cerebral (AVC) em comparação a sulfonilureias e insulinas⁶. O Ensaio Clínico Randomizado (ECR) de Wiviott et al. (2018)⁷, um ensaio duplo-cego, controlado por placebo que avaliou a eficácia e a segurança da utilização da dapagliflozina em pacientes com DM2 e doença aterosclerótica estabelecida ou múltiplos fatores de risco para doença aterosclerótica e recebendo tratamento usual, demonstrou que a dapagliflozina foi superior ao tratamento padrão para os desfechos hospitalização por insuficiência cardíaca (HR 0,73, IC 95% 0,61 a 0,88) e doença renal (HR 0,53, IC 95% 0,43 a 0,66). Ao término do período de 206 semanas a diferença no valor de hemoglobina glicada, se comparado com tratamento padrão, foi de -0,42% (IC 95%: - 0,40, -0,45) para pessoas em uso de dapagliflozina. Em relação aos desfechos de segurança, o hazard ratio (HR) para todos os eventos adversos apontou redução no grupo intervenção comparado com tratamento padrão (HR= 0,91; IC 95%: 0,87-0,96), também houve redução nos episódios de hipoglicemia (HR= 0,68; IC 95%: 0,49-0,95), lesão renal aguda (HR= 0,69; IC 95%: 0,55-0,87) e câncer de bexiga (HR= 0,57; IC 95%: 0,35-0,93). No entanto, houve maior ocorrência no grupo que recebeu a intervenção para os seguintes eventos: cetoacidose diabética (HR= 2,18; IC 95%: 1,10-4,30) e infecção genital (HR= 8,36; IC 95%: 4,19-16,68). O ensaio Wiviott et al. (2018)⁷ apontou, portanto, que a intervenção com dapagliflozina não foi inferior ao uso de tratamento padrão em relação ao desfecho primário. Não foi observada redução significativa no desfecho primário, porém foi observada redução no risco de alguns desfechos secundários, como hospitalização por insuficiência cardíaca isoladamente ou combinada com mortalidade cardiovascular. As análises de subgrupo propostas evidenciaram redução no risco de hospitalização por insuficiência cardíaca ou mortalidade cardiovascular entre pessoas com doença aterosclerótica prévia e taxa de filtração glomerular entre 60 e 90 ml/min/1,73m². O uso de dapagliflozina associou-se a maior ocorrência de infecção genital. Análise de revisões sistemáticas disponíveis na literatura mostrou que não houve diferença significativa entre os diferentes representantes da classe de iSGLT2 (dapagliflozina e empagliflozina), no entanto os iSGLT2 se mostraram superiores aos demais comparadores avaliados⁶.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Portaria SCTIE/MS nº 54, de 11 de novembro de 2020. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Diabete Melito Tipo 2. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 13 nov 2020. Brasília: Ministério da Saúde, 2020. [Acesso em 13 set 2021]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/20201113_PCDT_Diabete_Melito_Tipo_2_29_10_2020_Final.pdf.

² Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos. Portaria SCTIE/MS nº 54, de 11 de novembro de 2020. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Diabete Melito Tipo 2. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 13 nov 2020 [Acesso em 13 set 2021]; Seção 1, (145). Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2020/20201113_Portaria_SCTIE_54.pdf.

³ Dapagliflozina. [Bula]. EUA: AstraZeneca Pharmaceuticals LP.

⁴ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 13 set 2021]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos/arquivos/lista_conformidade_gov_2021_09_v1.pdf.

⁵ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2020. Brasília: Ministério da Saúde; 2020 [Acesso em 13 set 2021]. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/relacao_medicamentos_rename_2020.pdf.

⁶ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 524, de mar 2020. Empagliflozina e Dapagliflozina para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2. [Acesso em 13 set 2021]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2020/Relatorio_524_Empagliflozina_e_dapagliflozina_diabetes_mellitus_tipo_2_FINAL.pdf.

⁷ Wiviott, S.D., et al., Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine, 2019. 380(4): p. 347-357.

O que é a insuficiência cardíaca?
Sinais e sintomas típicos, como dispneia, ortopneia, edema de membros inferiores e fadiga, com possível redução da capacidade de se exercitar e levar a congestão pulmonar, congestão abdominal e edema periférico caracterizam alterações estruturais ou funcionais cardíacas que são uma síndrome clínica denominada de Insuficiência Cardíaca (IC). Alterações hemodinâmicas como redução do débito cardíaco e elevação da pressão arterial pulmonar e venosa sistêmica são resultados da IC¹.

Achados de história da doença anterior, junto a exames físicos e complementares é a forma de se fechar o diagnóstico clínico da síndrome que é a IC. Ademais, os sintomas e sinais de IC não são exclusivos da doença, outras doenças podem apresentar os mesmos sinais e sintomas, em especial doenças cardiopulmonares. A dispneia é o sintoma mais frequente em pacientes com IC.

A prevalência de pessoas vivendo com IC, apresentada nas Diretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida, no mundo, é de 23 milhões, segundo estimativas².

A re-hospitalização e a má aderência à terapêutica básica para IC, além de elevada taxa de mortalidade intra-hospitalar, posicionam o Brasil como uma das mais elevadas taxas de IC no mundo ocidental, segundo dados do registro BREATHE (Brazilian Registry of Acute Heart Failure). De acordo com dados de 2018 do Sistema de Informação Hospitalar do Sistema Único de Saúde (SIH-SUS), 1,7% de todas as internações no SUS foram causadas por IC, contabilizando 200.833 hospitalizações entre 11.843.151 internações por qualquer causa. Considerando-se apenas as hospitalizações por doenças do aparelho circulatório (1.152.011), a IC foi responsável por 17,4% das hospitalizações¹.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde (SUS) para tratar a insuficiência cardíaca?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada nas Diretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida, publicado por meio da Portaria Conjunta SAES/SCTIE nº 17, de 11 de novembro de 2020. Este documento norteador da melhor prática a ser seguida por profissionais de saúde e gestores, sejam eles do setor público ou privado da saúde².

A tecnologia possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)?
Sim. O medicamento dapagliflozina é indicado em monoterapia como adjuvante à dieta e exercícios para melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2; em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, para melhora do controle glicêmico, em combinação com metformina; uma tiazolidinediona; uma sulfonilureia; um inibidor da dipeptidil peptidase-4 (iDDP4) (com ou sem metformina); metformina e uma sulfonilureia, ou insulina (isolada ou com até duas medicações antidiabéticas orais), quando a terapia existente juntamente com dieta e exercícios não proporciona controle glicêmico adequado; como terapia de combinação inicial com metformina, como adjuvante à dieta e prática de exercícios, para melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, quando ambas as terapias com dapagliflozina e metformina são apropriadas; para prevenção de desenvolvimento ou agravamento de insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular e para a prevenção de desenvolvimento ou agravamento de nefropatia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2; para o tratamento de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida em pacientes adultos; e para o tratamento de doença renal crônica em pacientes adultos³.

Possui genérico?
Sim⁴.

Quais são as marcas do medicamento disponíveis no mercado?

Edistride® - comprimido revestido de 10 mg com 7, 14 ou 30 unidades.
Forxiga® - comprimido revestido de 5 mg com 30 unidades.
Forxiga® - comprimido revestido de 10 mg com 14 unidades.
Forxiga® - comprimido revestido de 10 mg com 30 unidades**.
Dapagliflozina - comprimido revestido de 10 mg com 30 unidades.

*Medicamento disponível no mercado de acordo com a lista CMED³, publicada em 04/07/2023, atualizada em 14/07/2023.

**Mais de um fabricante com a marca.

O medicamento dapagliflozina está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename)?
Sim, de acordo com consulta realizada à Rename⁵, em 06/08/2023. O medicamento está preconizado para o tratamento do diabetes melito tipo 2. Considerando que a dapagliflozina foi incorporada para i) o tratamento da IC com fração de ejeção reduzida e ii) como  terapia adicional à terapia padrão para pacientes adultos com doença renal crônica e que a Rename é atualizada a cada 2 anos, o citado medicamento ainda não está inserido na lista federal de 2022 para o tratamento das condições.

Quanto custa o tratamento com dapagliflozina?
Considerando a dose recomendada em bula³, para o tratamento da insuficiência cardíaca, de 10 mg diariamente, o custo mensal inicial estimado foi de R$ 80,55. O valor foi calculado considerando o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMVG) e a alíquota de 17% em relação ao Imposto sobre Operações relativas à Circulação de Mercadorias e sobre Prestações de Serviços de Transporte Interestadual e Intermunicipal e de Comunicação (ICMS), segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa⁴, pois esse medicamento consta na lista com aplicação do desconto do Coeficiente de Adequação de Preços (CAP).

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar a insuficiência cardíaca?
Sim, de acordo com as Diretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida², o objetivo do tratamento é a melhora clínica, o aumento da capacidade funcional e a redução de comorbidades, podendo ser utilizados de forma combinada quando apropriado. Os medicamentos preconizados para IC são:

O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida foi elaborado para preconizar o medicamento dapagliflozina no tratamento adicional de pacientes adultos com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (FEVE <40%),NYHA II-IV e sintomáticos apesar do uso de terapia padrão com inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou antagonista do receptor da Angiotensina II (ARA II), betabloqueadores, diuréticos e antagonista do receptor de mineralocorticoides. O documento aguarda publicação no Diário Oficial da União.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec) já avaliou a tecnologia para esta condição clínica?
Sim, a Conitec avaliou a dapagliflozina para o tratamento adicional de pacientes adultos com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (FEVE≤40%), NYHA II-IV e sintomáticos apesar do uso de terapia padrão com inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA) ou Antagonista do Receptor da angiotensina II (ARA II), com betabloqueadores, diuréticos e antagonista do receptor de mineralocorticoides. Durante a 100ª Reunião Ordinária, realizada no dia 08 de junho de 2022, os membros presentes deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da dapagliflozina para o tratamento adicional de pacientes adultos com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (FEVE≤40%), NYHA II-IV e sintomáticos apesar do uso de terapia padrão com inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA) ou Antagonista do Receptor da Angiotensina II (ARA II), com betabloqueadores, diuréticos e antagonista do receptor de mineralocorticoides, conforme Diretrizes do Ministério da Saúde. Considerou-se que “que as principais incertezas identificadas durante a apreciação inicial do tema, especialmente quanto à falta de clareza sobre o tratamento proposto com dapagliflozina frente às alternativas terapêuticas já disponíveis no SUS e acerca do impacto orçamentário incremental estimado, foram esclarecidas pelo demandante e pelo especialista convidado”¹. O documento técnico foi encaminhado ao então Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde do Ministério da Saúde, que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 63/2022, no Diário Oficial da União (DOU) nº 129, de 11/07/2022, Seção 1, pág. 76.

O que a literatura científica relata sobre o uso dessa tecnologia para insuficiência cardíaca?
McMurray et al. (2019)⁶, com o objetivo de avaliar a eficácia e a segurança da dapagliflozina em pacientes com IC e fração de ejeção reduzida, independentemente da presença ou ausência de diabetes, publicaram o estudo pivotal DAPA-HF. Um Ensaio Clínico Randomizado (ECR) de fase III controlado por placebo (2.373 no grupo dapagliflozina e 2.371 no grupo placebo) com idade ≥18 anos, IC classe II, III ou IV, FEVE≤40%, para receber dapagliflozina 10 mg uma vez ao dia. A análise de desfecho primário foi agravamento da IC (hospitalização ou uma consulta urgente resultando em terapia intravenosa para IC) ou morte cardiovascular. Ao final do estudo, concluiu-se que entre os pacientes com IC e fração de ejeção reduzida, o risco de agravamento da IC ou morte por causas cardiovasculares foi menor entre aqueles que receberam dapagliflozina do que entre aqueles que receberam placebo, independentemente da presença ou ausência de diabetes.

Berg et al. (2021)⁷, com o objetivo de examinar o tempo de início do benefício clínico com dapagliflozina e a magnitude em função da proximidade da hospitalização anterior por IC, publicaram um ECR de subanálise, no qual analisaram a dapagliflozina do ponto de vista da inércia clínica que muitas vezes fundamenta o início adiado de terapias eficazes. Teve como desfecho primário composto (morte cardiovascular ou piora da IC). Neste estudo, o tratamento com dapagliflozina foi associado à rápida redução do risco de morte cardiovascular ou piora da IC, com um benefício sustentado estatisticamente significativo emergindo logo após a randomização. Pacientes com hospitalização por IC mais recente apresentaram risco particularmente alto e apresentaram maiores reduções de risco relativo e absoluto com dapagliflozina.

Jhund et al. (2021)⁸, publicou um ECR subanálise no qual avaliou a eficácia da dapagliflozina na redução da taxa de hospitalizações totais (isto é, primeira e repetida) por IC no ensaio pivotal DAPA-HF (Dapagliflozina e Prevenção de Resultados Adversos na Insuficiência Cardíaca). O desfecho primário foi a verificação do número total de hospitalizações por IC e mortes cardiovasculares, de acordo com hospitalizações prévias. Como resultados observaram-se que: a razão de taxa para hospitalizações recorrentes por IC, segundo o modelo Lei-Wei-YangYing - 0,75 (IC95%: 0,65 a 0,88; p=0,0002) e modelo de fragilidade - 0,71 (IC95%: 0,61 a 0,82; p<0,0001); hazard ratio (HR) para morte cardiovascular segundo o modelo de fragilidade - 0,81 (IC95%: 0,67 a 0,98; p= 0,0282). A subanálise concluiu que a dapagliflozina reduziu o risco de hospitalizações totais por IC (primeiras e repetidas) e morte cardiovascular. A análise do tempo até o primeiro evento subestimou o benefício da dapagliflozina na IC e redução da fração de ejeção.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação n°. 734, de jun 2022. Dapagliflozina para o tratamento adicional de pacientes adultos com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (FEVE≤40%), NYHA II-IV e sintomáticos apesar do uso de terapia padrão com inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA) ou Antagonista do Receptor da angiotensina II (ARA II), com betabloqueadores, diuréticos e antagonista do receptor de mineralocorticoides [Acesso em 06 ago 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/2022/20220711_relatorio_734_dapagliflozina_ic.pdf.

2 Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção Especializada à Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Portaria Conjunta nº 17, de 18 de novembro de 2020. Aprova as Diretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida. [portaria na internet]. Diário Oficial da União 26 de novembro de 2020.

3 Forxiga. [Bula]. Brasil: Astrazeneca do Brasil Ltda.

4 Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 02 ago 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

5 Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [Acesso em 02 ago 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/20220128_rename_2022.pdf.

6 McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995–2008. <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31535829/>

7 Berg DD, Jhund PS, Docherty KF, Murphy SA, Verma S, Inzucchi SE, et al. Time to Clinical Benefit of Dapagliflozin and Significance of Prior Heart Failure Hospitalization in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. JAMA Cardiol. 2021;6(5):499–507. <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33595593/>

8 Jhund PS, Ponikowski P, Docherty KF, Gasparyan SB, Böhm M, Chiang CE, et al. Dapagliflozin and Recurrent Heart Failure Hospitalizations in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: An Analysis of DAPA-HF. Circulation. 2021;1962– 72. <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33832352/>

O que é a doença renal crônica?

Responsáveis por cerca de 60% das causas de mortes em todo mundo, as doenças crônicas não transmissíveis (DCNT), afetam cerca de 35 milhões de pessoas por ano e a partir de 2020 espera-se que haja um aumento de 17% na mortalidade causada pelas DCNT. Dentre os principais tipos de DCNT, a doença cardiovascular (DCV) é a que tem o maior impacto epidemiológico, sendo responsável por cerca de 30% de todas as mortes no mundo. A doença renal crônica (DRC), caracterizada pela alteração da função renal, tem sido descrita como um dos principais determinantes de risco de eventos cardiovasculares¹.

Quando há ocorrência de alterações heterogêneas que afetam tanto a estrutura, quanto a função renal, com múltiplas causas e múltiplos fatores de prognóstico, utiliza-se o termo DCR. Esse termo associa fatores quanto à etiologia quanto à progressão para perda de função renal. Objetivando o diagnóstico precoce é muito importante descobrir quais são os pacientes que possuem risco de desenvolver DRC, bem como quais são os fatores de pior prognóstico, definidos como aqueles fatores que estão relacionados à progressão mais rápida para perda de função renal².

Um desfecho temido da DCR, além de DCV, é a progressão da doença através da perda continuada da função renal, podendo levar os pacientes para a DRC terminal (DRCT). Esses pacientes necessitarão de algum tipo de terapia renal substitutiva (TRS), sendo as modalidades disponíveis: a hemodiálise, a diálise peritoneal e o transplante renal¹.

Os pacientes com DRC, verificando-se ao longo da evolução clínica, considerando preditores de progressão aqueles que têm pior prognóstico pra perda da função renal²:

a) Pessoas com níveis pressóricos mal controlados;
b) Pessoas com níveis glicêmicos mal controlados;
c) Pessoas com níveis de colesterol mal controlados;
d) Estágios da DRC, sendo que há uma tendência à perda de função renal mais rápida nos estágios mais avançados da doença;
e) Presença de albuminuria e a sua intensidade, sendo que quanto maior o nível de albuminuria, pior o prognóstico para perda de função;
f) Tabagismo; e
g) Uso de agentes nefrotóxicos.

O tratamento de pacientes com DRC será melhor estruturado, bem como estimado o prognóstico, quando todos os pacientes forem classificados após o diagnóstico. A classificação tem estreita relação com prognóstico, levando-se em consideração principalmente os principais desfechos da DRC: doença cardiovascular, evolução para TRS e mortalidade2.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde (SUS) para tratar a doença renal crônica?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada nas Diretrizes Clínicas para o Cuidado ao Paciente com Doença Renal Crônica – DRC no Sistema Único de Saúde, publicado por meio da Portaria GM/MS nº 389, de 13 de março de 2014. Este documento norteador da melhor prática a ser seguida por profissionais de saúde e gestores, sejam eles do setor público ou privado da saúde¹.

A tecnologia possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)?
Sim. O medicamento dapagliflozina é indicado em monoterapia como adjuvante à dieta e exercícios para melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2; em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, para melhora do controle glicêmico, em combinação com metformina; uma tiazolidinediona; uma sulfonilureia; um inibidor da DPP4 (com ou sem metformina); metformina e uma sulfonilureia, ou insulina (isolada ou com até duas medicações antidiabéticas orais), quando a terapia existente juntamente com dieta e exercícios não proporciona controle glicêmico adequado; como terapia de combinação inicial com metformina, como adjuvante à dieta e prática de exercícios, para melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, quando ambas as terapias com dapagliflozina e metformina são apropriadas; para prevenção de desenvolvimento ou agravamento de insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular e para a prevenção de desenvolvimento ou agravamento de nefropatia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2; para o tratamento de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida em pacientes adultos; e para o tratamento de doença renal crônica em pacientes adultos³.

Possui genérico?
Sim⁴.

Quais são as marcas do medicamento disponíveis no mercado?

Edistride® - comprimido revestido de 10 mg com 7, 14 ou 30 unidades.

Forxiga® - comprimido revestido de 5 mg com 30 unidades.

Forxiga® - comprimido revestido de 10 mg com 14 unidades.

Forxiga® - comprimido revestido de 10 mg com 30 unidades**.

Dapagliflozina - comprimido revestido de 10 mg com 30 unidades.

*Medicamento disponível no mercado de acordo com a lista CMED³, publicada em 04/07/2023, atualizada em 14/07/2023.

**Mais de um fabricante com a marca.

O medicamento dapagliflozina está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename)?
Sim, de acordo com consulta realizada à Rename⁵, em 06/08/2023. Considerando que a dapagliflozina foi incorporada para i) o tratamento da IC com fração de ejeção reduzida e ii) como terapia adicional à terapia padrão para pacientes adultos com doença renal crônica e que a Rename é atualizada a cada 2 anos, o citado medicamento ainda não está inserido na lista federal de 2022 para o tratamento das condições.

Quanto custa o tratamento com dapagliflozina?
Considerando a dose recomendada em bula³, para o tratamento da insuficiência cardíaca, de 10 mg diariamente, o custo mensal inicial estimado foi de R$ 80,55. O valor foi calculado considerando o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMVG) e a alíquota de 17% em relação ao Imposto sobre Operações relativas à Circulação de Mercadorias e sobre Prestações de Serviços de Transporte Interestadual e Intermunicipal e de Comunicação (ICMS), segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos - CMED/Anvisa⁴, pois esse medicamento consta na lista com aplicação do desconto do Coeficiente de Adequação de Preços (CAP).

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar a doença renal crônica?
Sim, de acordo com as Diretrizes Clínicas para o Cuidado ao Paciente com Doença Renal Crônica – DRC no Sistema Único de Saúde¹. O tratamento recomendado pelas diretrizes do Ministério da Saúde baseia-se no estadiamento da DRC, com o objetivo de tratar os pacientes a depender dos fatores de prognóstico de cada indivíduo como controle da glicemia, hipertensão, colesterolemia. As diretrizes norteiam o tratamento que vai desde as unidades básicas de saúde aos centros de atenção especializada bem como diálise e transplantes de órgãos.

O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) das Estratégias para Atenuar a Progressão da Doença Renal Crônica foi elaborado para preconizar o medicamento dapagliflozina no tratamento de adultos com doença renal crônica em uso de terapia padrão no SUS. O documento aguarda publicação no Diário Oficial da União.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec) já avaliou a tecnologia para esta condição clínica?
Sim, a Conitec avaliou a dapagliflozina para o tratamento de pacientes adultos com doença renal crônica em uso de terapia padrão. Durante a 112ª Reunião Ordinária, realizada no dia 1º de setembro de 2022, os membros presentes deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da dapagliflozina para o tratamento de adultos com doença renal crônica em uso de terapia padrão no SUS, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde². O documento técnico foi encaminhado ao então Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde do Ministério da Saúde, que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 106/2022, no Diário Oficial da União (DOU) nº 184, de 27/09/2022, Seção 1, pág. 75.

O que a literatura científica relata sobre o uso dessa tecnologia para doença renal crônica?
Pollock et al. (2019)⁶, em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, publicado com o nome DELIGHT, realizado entre julho/2015 e maio/2018, com participantes de 116 centros de pesquisa na Austrália, Canadá, Japão, Coréia do Sul, México, África do Sul, Espanha, Taiwan e EUA. Avaliou-se o efeito redutor da albuminúria do inibidor do cotransportador de sódio-glicose-2 dapagliflozina com e sem o inibidor da dipeptidil peptidase-4 saxagliptina, e o efeito da dapagliflozina-saxagliptina no controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica de moderada a grave. Foram incluídos pacientes com história conhecida de diabetes tipo 2, aumento da albuminúria (relação albumina-creatinina na urina [UACR] 30-3500 mg/g), uma taxa de filtração glomerular estimada de 25-75 mL/min por 1,73 m², e uma hemoglobina glicada [HbA1c] de 7,0-11,0% (53-97 mmol/mol), que vinha recebendo doses estáveis de inibidor da enzima conversora de angiotensina ou terapia com bloqueador do receptor de angiotensina II e tratamento hipoglicemiante por pelo menos 12 semanas. Após um período de placebo simples-cego de 4 semanas, os participantes foram designados aleatoriamente (1:1:1; por meio de um sistema interativo de resposta de voz na web) para receber apenas dapagliflozina (10 mg), dapagliflozina (10 mg) e saxagliptina (2,5 mg) ou placebo uma vez ao dia por 24 semanas. Como resultados encontou-se que a dapagliflozina e a dapagliflozina-saxagliptina reduziram a UACR versus placebo durante todo o período do estudo. Na semana 24, a diferença na mudança média de UACR desde o início foi de -21,0% (95% CI -34,1 a -5,2; p = 0,011) para dapagliflozina (n=132) e -38·0% (-48·2 a -25·8; p<0·0001) para dapagliflozina-saxagliptina (n=139). A HbA1c foi reduzida no grupo dapagliflozina-saxagliptina (n=137) em comparação com o grupo placebo (n=118) na semana 24 (-0·58% [-0·80 a -0·37; p<0·0001]). O número de pacientes com eventos adversos (79 [54%] no grupo dapagliflozina, 104 [68%] no grupo dapagliflozina-saxagliptina e 81 [55%] no grupo placebo) ou eventos adversos graves (12 [8%], 12 [8%] e 16 [11%], respectivamente) foram semelhantes entre os grupos. Não houve novos sinais de segurança relacionados a drogas. Interpretou-se que a dapagliflozina com ou sem saxagliptina, administrada em associação ao tratamento com inibidor da enzima conversora de angiotensina ou bloqueador do receptor da angiotensina II, é uma opção potencialmente atraente para retardar a progressão da doença renal em pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica moderada a grave.

Fioretto P et al. (2018)⁷, em um estudo de fase III, duplo-cego e paralelo, pacientes com diabete melito tipo 2 (DM2) inadequadamente controlado (HbA1c 7,0%-11,0%) foram randomizados (1:1) para dapagliflozina 10 mg uma vez ao dia (N = 160) ou placebo correspondente (N = 161) por 24 semanas. A randomização foi estratificada por terapia hipoglicemiante pré-inscrição. O desfecho primário foi a alteração da linha de base na HbA1c na semana 24. O estudo avaliou a eficácia e a segurança de dapagliflozina 10 mg versus placebo em pacientes com DM2 e DCR moderada (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR], 45-59 mL/min/1,73 m²; DCR estágio 3A). Os resultados colhidos na semana 24, em comparação com o placebo, a dapagliflozina diminuiu significativamente a HbA1c (diferença [IC 95%], -0,34% [-0,53, -0,15]; P < 0,001), peso corporal (diferença [IC 95%], -1,25 kg [-1,90, -0,59]; P < 0,001), glicose plasmática em jejum (diferença [95% CI], -0,9 mmol/L [-1,5, -0,4]; P = 0,001) e pressão arterial sistólica (diferença [95 % CI], -3,1 mm Hg [-6,3, 0,0]; P <0,05). As reduções da linha de base na eGFR foram maiores com dapagliflozina do que com placebo na semana 24 (-2,49 mL/min/1,73 m² [-4,96, -0,02]), no entanto, a eGFR voltou aos níveis basais na semana 27 (3 semanas após o tratamento) (0,61 mL/min/1,73 m² [-1,59, 2,81]). Nenhum aumento nos eventos adversos (EAs; 41,9% vs 47,8%) ou EAs graves (5,6% vs 8,7%) foi relatado com dapagliflozina versus placebo. Os achados deste estudo apoiam o perfil de risco/benefício positivo da dapagliflozina para o tratamento de pacientes com DM2 e DRC 3A.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Gabinete do Ministro. Portaria GM/MS nº 389, de 13 de março de 2014. Define os critérios para a organização da linha de cuidado da Pessoa com Doença Renal Crônica (DRC) e institui incentivo financeiro de custeio destinado ao cuidado ambulatorial pré-dialítico. [portaria na internet]. Diário Oficial da União 14 de março de 2014.

² Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação n°. 773, de set 2022. Dapagliflozina para tratamento de pacientes adultos com doença renal crônica em uso de terapia padrão. [Acesso em 06 ago 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/relatorios/2022/20220927_relatorio_773_dapagliflozina_doenca_renal_cronica_final.pdf.

³ Forxiga. [Bula]. Brasil: Astrazeneca do Brasil Ltda.

⁴ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 02 ago 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

⁵ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [Acesso em 02 ago 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/20220128_rename_2022.pdf.

⁶ Pollock C, Stefánsson B, Reyner D, Rossing P, Sjöström CD, Wheeler DC, et al. Albuminuria-lowering effect of dapagliflozin alone and in combination with saxagliptin and effect of dapagliflozin and saxagliptin on glycaemic control in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (DELIGHT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):429–41. <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30992195/>

⁷ Fioretto P, Del Prato S, Buse JB, Goldenberg R, Giorgino F, Reyner D, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (chronic kidney disease stage 3A): The DERIVE Study. Diabetes, Obes Metab. 2018;20(11):2532–40. <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29888547/>

O que é mieloma múltiplo?
O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna de origem hematopoética, caracterizada pela proliferação clonal de plasmócitos na medula óssea, que, na maioria dos casos, secretam proteína monoclonal detectável no sangue ou urina, podendo levar à disfunção de órgãos. O MM é uma doença clonal de plasmócitos, que via de regra produzem em excesso um tipo específico de proteína relacionada à imunoglobulina humana, denominada proteína monoclonal (proteína-M), paraproteína ou pico-M¹. O MM é uma doença do idoso¹. Os principais fatores de risco para MM são idade, sexo, raça e histórico familiar. Em relação à idade, apenas 15% dos diagnósticos são realizados em pessoas com menos de 55 anos, enquanto mais de 60% dos diagnósticos acontecem em adultos com mais de 65 anos. Em relação ao sexo e à raça a incidência de MM é 1,5 vezes maior em homens do que em mulheres; 2 vezes maior em pessoas afro-americanas do que em caucasianas, enquanto asiáticos e nascidos nas ilhas do Pacífico Sul apresentam riscos menores. Em relação ao histório familiar há forte associação de risco entre parentes de primeiro grau, especialmente em homens e afro-americanos. No Brasil, dados do Observatório de Oncologia apontam uma mediana de idade destes pacientes de 63 anos, com variação de 18 a 100 anos². O MM é classicamente descrito como síndrome “CRAB”, acrônimo, do inglês, que resume as principais manifestações clínicas da doença: hipercalcemia (Calcium elevation), insuficiência renal (Renal failure), anemia (Anemia) e doença óssea (Bone disease). A doença é caracterizada pela proliferação descontrolada de plasmócitos, que pode causar sinais e sintomas localizados, de acordo com o sítio de proliferação (principalmente ossos), e sistêmicos, que ocorrem pelo excesso dessas células na corrente sanguínea. Cerca de 73% dos pacientes apresentam anemia ao diagnóstico, que está associada à fadiga em 32% dos casos. Outras manifestações observadas são dores ósseas (58%), perda de peso (28%), parestesia (5%) e febre (0,7%)². O diagnóstico do MM é baseado na detecção concomitante de proteína-M, infiltração por plasmócitos, e acometimento sistêmico, com Proteína-M detectada no plasma ou na urina (não há ponto de corte específico); infiltração por plasmócitos (mais de 10% de plasmócitos clonais em amostra de medula óssea ou detecção de plasmocitoma); e acometimento sistêmico apresentando hipercalcemia e/ou lesão renal e/ou anemia e/ou lesões osteolíticas e/ou critérios de agressividade (infiltração medular extrema, grande volume de cadeias leves séricas)³. A doença óssea pode se apresentar como dores osteomusculares, fraturas de fragilidade e sintomas neurológicos por lesões vertebrais. A alteração da função renal, causada pelo excesso de proteína-M e pela hipercalcemia, pode ocasionar oligúria e outros sintomas inespecíficos como náusea, fraqueza e sonolência. A disfunção de linfócitos B pode cursar com quadros infecciosos recorrentes. Já a síndrome de hiperviscosidade pode provocar sintomas relacionados à diminuição do fluxo sanguíneo para o sistema nervoso central e eventos tromboembólicos com consequentes tontura, confusão mental, ou sintomas específicos relacionados a um possível acidente vascular cerebral. A história clínica deve incluir antecedentes como infecção, doença crônica, exposição a substâncias carcinogênicas (solventes, herbicidas, inseticidas) e radiação, bem como imunossupressão e histórico familiar de MM².

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar mieloma múltiplo?
Sim. O SUS oferece estratégia de cuidado que pode ser verificada nas Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do Mieloma Múltiplo¹, publicado por meio da Portaria SAS/MS nº 708⁴, de 6 de agosto 2015. As Diretrizes estão em atualização.

A tecnologia possui registro na ANVISA?
Sim. O daratumumabe foi registrado na Anvisa em janeiro de 2017, sob a marca comercial Dalinvi®. O medicamento é indicado em combinação com bortezomibe, talidomida e dexametasona para o tratamento de pacientes recém-diagnosticados com MM elegíveis ao transplante autólogo de células-tronco; em combinação com lenalidomida e dexametasona ou com bortezomibe, melfalana e prednisona para o tratamento de pacientes recém-diagnosticados com MM que são inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco; em combinação com lenalidomida e dexametasona ou bortezomibe e dexametasona, para o tratamento de pacientes com MM que receberam pelo menos um tratamento prévio; em combinação com carfilzomibe e dexametasona, para o tratamento de pacientes adultos com MM que receberam de um a três tratamentos prévios; em monoterapia, para o tratamento de pacientes com MM que receberam pelo menos três linhas de tratamento prévio, incluindo um inibidor de proteassoma (IP) e um agente imunomodulador (IMiD), ou que foram duplamente refratários a um IP e um agente imunomodulador; e para o tratamento de pacientes com amiloidose de cadeia leve (AL)⁵.

Possui biossimilar?
Não⁶.

Quais são as marcas disponíveis no mercado?
Dalinvi® - solução para diluição para infusão de 20 mg/mL em frasco-ampola de 5 mL e de 20 mL; e
Dalinvi® - solução injetável de 120 mg/mL em frasco-ampola de 15 mL.

*Medicamentos disponíveis no mercado de acordo com a lista CMED⁰⁶ de 04/06/2022.

A tecnologia está disponível na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME)?
Não, de acordo com consulta realizada à Rename⁷, em 09/06/2022.

Quanto custa o tratamento com daratumumabe?
O tratamento inicial usual, de um mês, recomendada para para adultos é a administração como infusão intravenosa de 16 mg/Kg de peso corpóreo, é a aplicação de uma dose semanal, durante as 08 primeiras semanas. Considera-se aqui uma pessoa com 70 Kg para o cálculo do tratamento com daratumumabe no primeiro mês de tratamento aplicando-se a dose de 1.120 mg semanalmente. O custo estimado no primeiro mês de tratamento foi de R$ 111.063,36 (cento e onze mil sessenta e três reais e trinta e seis centavos), ou R$ 111.063,48 (cento e onze mil sessenta e três reais e quarenta e oito centavos) ou ainda R$ 111.045,20 (cento e onze mil quarenta e cinco reais e vinte centavos). Os valores foram calculados considerando os Preços Fábricas (PF) estabelecido pela Anvisa e a alíquota de 18% em relação ao ICMS do medicamento Dalinvi®, respectivamente, nas apresentações de frasco-ampolas de concentração de 20 mg/mL com 5 mL (100 mg) e com 20 mL (400 mg), além da apresentação de frasco-ampola na concentração de 120 mg/mL com 15 mL (1800 mg) para aplicação subcutânea, segundo a Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED/Anvisa)⁸.

O SUS oferece alternativas terapêuticas para tratar mieloma múltiplo?
Sim. O SUS disponibiliza o tratamento para o MM, conforme a DDT do Mieloma Múltiplo¹. Esclarece-se que para o tratamento de câncer no SUS, não há uma lista específica de medicamentos, vez que o cuidado ao paciente deve ser feito de forma integral nas Unidades de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) ou Centros de Alta Complexidade em Oncologia (CACON). Nesses estabelecimentos de saúde, o fornecimento de medicamentos é feito via autorização de procedimento de alta complexidade (APAC), conforme os procedimentos tabelados. Assim, esses hospitais habilitados como UNACON ou CACON devem oferecer assistência especializada e integral ao paciente com câncer, atuando no diagnóstico e tratamento do paciente, sendo ressarcidos pelo gestor federal quando da realização dessa assistência, inclusive farmacêutica, de acordo com valores pré-estabelecidos na Tabela de Procedimentos do SUS.

A Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde - Conitec já avaliou essa tecnologia?
Sim, a Conitec avaliou o daratumumabe em monoterapia ou associado à terapia antineoplásica para o controle do MM recidivado ou refratário. Durante a 105ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de fevereiro de 2022, os membros do Plenário da Conitec, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do daratumumabe em monoterapia ou associado à terapia antineoplásica para o controle do MM recidivado ou refratário⁹. Foi identificada evidência robusta do benefício clínico de daratumumabe combinado a terapia antineoplásica disponível no SUS (bortezomibe + dexametasona) para controle de MM recidivado ou refratário, sem prejuízo da qualidade de vida ou da segurança. Contudo, evidência adicional ainda é necessária para se conhecer o impacto em sobrevida global, a efetividade terapêutica ou desempenho de daratumumabe em monoterapia. O documento técnico foi encaminhado ao Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE/MS), que ratificou a recomendação e publicou a Portaria SCTIE/MS nº 18/2022, no Diário Oficial da União (DOU) nº 49, de 14/03/2022, Seção 1, pág. 95.

O que a literatura científica relata sobre o uso desse medicamento para essa condição clínica?
Em 2020¹⁰ em revisão sistemática com buscas no Scopus, Cochrane, PubMed Publicher e Web of Science, no período de janeiro de 1999 a julho de 2018, por novas opções de tratamento para mieloma múltiplo recidivado e/ou refratário (MMRR) aprovadas pelo Food and Drug Aministration (FDA). Foram analisadas as associações da eficácia de cada regime aprovado com eventos adversos (EAs) e o custo total por ciclo comparadas com uma metanálise de rede Bayesiana (NMA) de ensaios clínicos randomizados (RCTs) de fase 3. A classificação relativa dos agentes foi avaliada com probabilidades de superfície sob a classificação cumulativa (SUCRA). Os resultados primários de eficácia, segurança e custo foram a sobrevida livre de progressão com o regime, EAs de grau 3 a 4 e o custo total por ciclo (custo do regime mais custo médio de gerenciamento de EAs). Quinze estudos incluindo 7.718 pacientes e avaliando 14 regimes diferentes foram identificados. Daratumumabe, lenalidomida e dexametasona foram classificados como os mais altas taxas de redução da progressão (SUCRA, 1), mas apresentaram a maior probabilidade de custo total por ciclo (SUCRA, 0,02). Panobinostat, bortezomibe e dexametasona foram os menos eficazes e menos seguros (SUCRA, 0,24), enquanto bortezomibe, talidomida e dexametasona surgiram como menos eficazes com o maior custo total por ciclo (SUCRA, 0,33). Carfilzomibe e dexametasona emergiram foram considerados em termos de eficácia e segurança (SUCRA, 0,61) e eficácia e custo total por ciclo (SUCRA, 0,60). Revisão sistemática de Zhang et al (2018)¹¹ observou que o tratamento com anticorpos monoclonais em combinação com bortezomibe ou lenalidomida mais dexametasona resultou em sobrevida livre de progressão (SLP) mais longo (HR: 0,83; IC 95%: 0,66-0,98), menos incidências de trombocitopenia grau 3 (RR: 0,35; IC 95%: 0,23-0,53), neutropenia (RR: 0,70; IC 95%: 0,51-0,96), e sensação de fadiga (RR: 0,37; IC 95%: 0,17-0,82) do que inibidores de histona desacetilase. O daratumumabe + bortezomibe ou lenalidomida + dexametasona pode melhorar significativamente a SLP em comparação com inibidores de histona desacetilase + bortezomibe ou lenalidomida + dexametasona (HR: 0,55; IC 95%: 0,40–0,74). Arcuri et al (2021)¹² analisaram, com base no escore P, o daratumumabe e a doxorrubicina lipossomal peguilada tiveram uma maior probabilidade de alcançar melhor SLP, seguido por isatuximabe, carfilzomibe, pomalidomida e panobinostate. Embora dados de sobrevida não estavam maduros o suficiente, a adição de um segundo ou terceiro novo agente aos esquemas contendo imunomodulador ou inibidor de proteassoma pareceu melhorar a sobrevida (HR: 0,84; IC 95%: 0,77–0,92). EA graves foram mais frequentes com isatuximabe, panobinostate e pomalidomida.

Referências bibliográficas
¹ Brasil. Ministério da Saúde. Portaria SAS/MS nº 708, de 6 de agosto 2015. Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Mieloma Múltiplo. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 7 ago 2015. Brasília: Ministério da Saúde, 2015. [Acesso em 08 junho 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Protocolos/ddt_Mieloma-Multiplo.pdf.

² Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Consulta Pública SCTIE/MS nº 34, de 24 de maio de 2022. Proposta de Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Mieloma Múltiplo. [Acesso em 08 junho 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2022/20220526_DDT_Mieloma_Mul
tiplo_CP.pdf.

³ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação nº 559, de set 2020. Bortezomibe para o tratamento de pacientes adultos com mieloma múltiplo, não previamente tratados, inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas. [Acesso em 8 junho 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2020/20200928_Relatorio_de_recomendacao_559_Bortezomibe_mieloma_inelegiveis.pdf.

⁴ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria Conjunta SAS/MS nº 708, de 6 de agosto 2015. Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Mieloma Múltiplo. [Portaria na internet]. Diário Oficial da União 7 ago 2015 [Acesso em 8 junho 2022]; Seção 1, (150). [Acesso em 8 junho 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/Portaria/2015/Portaria_SAS_708_2015.pdf.

⁵ Dalinvi. [Bula]. Brasil: Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

⁶ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 9 junho 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

⁷ Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais: RENAME 2022. Brasília: Ministério da Saúde; 2022 [Acesso em 9 junho 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/20220128_RENAME_2022.pdf.

⁸ Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária [homepage na internet]. Medicamentos. Câmera de Regulação do Mercado de Medicamentos. Listas de Preços de Medicamentos [Acesso em 21 junho 2022]. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/cmed/precos.

⁹ Brasil. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde. Relatório de Recomendação n°. 702, de fev 2022. Daratumumabe (Dalinvi®) em monoterapia ou associado à terapia antineoplásica para o controle do mieloma múltiplo recidivado ou refratário. [Acesso em 21 jun 2022]. Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2022/20220314_Relatorio_702_daratumumabe_mieloma_multiplo.pdf.

¹⁰ Dhakal B, Narra RK, Giri S, Szabo A, Smunt TL, Ghose S, et al. Association of adverse events and associated cost with efficacy for approved relapsed and/or refractory multiple myeloma regimens: A Bayesian network meta‐ analysis of phase 3 randomized controlled trials. Cancer. 2020 Jun;126(12):2791–801. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/cncr.32831.

¹¹ Zhang T-T, Wang S, Wan N, Zhang L, Zhang Z, Jiang J. Cost-effectiveness of Daratumumab-based Triplet Therapies in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Clin Ther. 2018 Jul;40(7):1122–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30006069/.

¹² Arcuri LJ, Americo AD. Treatment of relapsed/refractory multiple myeloma in the bortezomib and lenalidomide era: a systematic review and network meta-analysis. Ann Hematol. 2021 Mar;100(3):725–34. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33432438/.

O que é Mieloma Múltiplo Recidivado e/ou Refratário?
¹Mieloma múltiplo é um tipo de câncer raro, que ocorre na medula óssea, cuja manifestação caracteriza-se pelo aumento do número de plasmócitos, um tipo de célula branca (leucócito) que são as células produtoras de anticorpos, proteína que participa de nosso sistema de defesa^1,2. Na maioria dos pacientes observa-se sinais e sintomas de infiltração plasmocitária (óssea ou de outros órgãos) ou lesão renal por deposição de proteína monoclonal tumoral. As manifestações clínicas mais comuns ao diagnóstico do mieloma múltiplo são: doença óssea, insuficiência renal, síndrome de Fanconi adquirida, anemia normocítica normocrômica ou macrocítica, hipercalcemia, infecções bacterianas recorrentes e síndrome de hiperviscosidade³.

Existe estratégia de cuidado no Sistema Único de Saúde para tratar Mieloma Múltiplo Recidivado e/ou Refratário?
Sim. A Portaria nº 708, de 6 de agosto 2015, do Ministério da Saúde aprovou as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do Mieloma Múltiplo⁴.