Avaliação dos limites de impurezas e produtos de degradação
1. Qual o marco legal para Avaliação dos limites de impurezas e produtos de degradação?
No Brasil, o registro de medicamentos e insumos farmacêuticos ativos (IFAs) é previsto pela Lei nº 6360, de 23 de setembro de 1976, e o órgão competente para a concessão de registro de medicamentos e de IFAs é a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), conforme definido pela Lei nº 9782, de 26 de janeiro de 1999.
Na Anvisa, a unidade organizacional responsável pela avaliação dos limites de impurezas e produtos de degradação em relação aos aspectos de segurança, entre outras atribuições, é a Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia (GESEF), da Gerência Geral de Medicamentos (GGMED), conforme definido no Regimento Interno da Agência, aprovado pela Resolução da Diretoria Colegiada no 585, de 10 de dezembro de 2021 e atualizações.
2. Quais as principais regulamentações para a avaliação dos limites de impurezas e produtos de degradação?
A avaliação de estudo de qualificação de impurezas e produtos de degradação deve seguir os requerimentos técnicos estabelecidos pelos seguintes atos normativos: · Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 53, de 04 de dezembro de 2015, que estabelece parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências. · Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 359, de 27 de março de 2020, que institui o Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA) e a Carta de Adequação de Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (CADIFA)
A avaliação abrange os IFAs e os medicamentos genéricos, similares, inovadores ou novos que possuam em suas especificações limites pleiteados para impurezas ou produtos de degradação acima do limite de qualificação da RDC nº 53/2015 ou guias ICH Q3A, Q3C e Q3D, e os compostos que requeiram somente classificação quanto ao potencial mutagênico, conforme previsto no guia ICH M7(R2).
Outros atos normativos, guias e documentos relacionados podem ser consultados na Biblioteca de Medicamentos e Insumos Farmacêuticos.
3. Quais os principais documentos recomendatórios para a análise os limites de impurezas e produtos de degradação?
Mais informações sobre a análise de limites de impurezas e produtos de degradação estão disponíveis nos documentos: · Perguntas & Respostas. Assunto : Fluxo de análise de qualificação de impurezas e produtos de degradação de medicamentos classificados como sintéticos e semissintéticos (1 edição, 18 de julho de 2019); · Formulário de identificação das impurezas e produtos de degradação qualificáveis, recomendatório, que corresponde ao item 3 dos checklists para os aditamentos de impurezas códigos 11304, 11314 e 11486. · Guia para obtenção do perfil de degradação, e identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos. Guia n. 4, de 2015 (versão 1) · Guia Avaliação Não Clínica para Produtos Farmacêuticos Anticancerígenos (internalização do Guia ICH S9). Guia nº27/2019 – Versão 1; Perguntas e respostas. Assunto: Guia para Avaliação não clínica para produtos farmacêuticos anticancerígenos (1ª edição, 05 de setembro de 2019). · Guia para a condução de estudos não clínicos de toxicologia e segurança farmacológica necessários ao desenvolvimento de medicamentos;
A gravação do Webinar sobre o Fluxo de Qualificação de impurezas realizado em 11/05/2023 pode ser acessada aqui.
4. Quais os códigos de assunto para solicitar a avaliação de qualificação de impurezas e produtos de degradação?
O protocolo do aditamento de qualificação de impurezas e produtos de degradação realizada pela GESEF é necessário somente caso a solicitante identifique produto(s) de degradação ou impureza(s) no IFA ou produto acabado com percentual ou valor correspondente acima dos limites de qualificação estabelecidos pela RDC 53/2015 e pelos guias ICH Q3A, Q3C, Q3D, ou impurezas/produtos de degradação classificados como potencialmente tóxicos, ainda que abaixo do limite de qualificação. Outra situação na qual é necessário o aditamento se refere à classificação de determinado composto em relação ao seu potencial mutagênico, conforme Guia ICH M7(R2), seja este oriundo do IFA ou do produto acabado.
No caso da qualificação, a solicitante deve estabelecer o perfil de segurança por meio de avaliação de genotoxicidade, toxicidade geral e outros desfechos de toxicidade, se aplicável. No caso da classificação quanto ao potencial mutagênico, a solicitante deve apresentar a evidência utilizada para subisidiar a classificação proposta, acompanhada de racional desenvolvido. Caso as impurezas ou produtos de degradação precisem ser qualificados, mesmo nas situações em que a intenção da solicitante seja qualificar com
base em dados de publicação técnico-científica ou na informação de que o produto é um metabólito, o aditamento deverá ser protocolado por um dos seguintes códigos de assunto:
· 11304 - MEDICAMENTO NOVO - Aditamento de estudo de qualificação de impurezas e produtos de degradação.
· 11486 MEDICAMENTO INOVADOR - Aditamento de estudo de qualificação de impurezas e produtos de degradação
· 11314 - MEDICAMENTO GENÉRICO/ SIMILAR- Aditamento de estudo de qualificação de impurezas e produtos de degradação
· 12224 – RDC 359/2020 – Avaliação do limite de segurança de impurezas (guias ICH Q3A, Q3C, Q3D, M7 e suas atualizações), quando relacionado ao IFA
No caso de se ter impurezas oriundas do IFA e do produto acabado, a expectativa da GESEF é receber todas as impurezas para avaliação por meio de um único expediente protocolado sob os códigos 11304, 11486 ou 11314. A expectativa da GESEF é que o código de assunto 12224 seja utilizado para os casos de CADIFA sem medicamento associado. Este código também poderá ser utilizado quando as impurezas objeto de avaliação sejam oriundas exclusivamente do IFA.
Informa-se que, além dos códigos de assunto citados, há o código ‘11994 – Análise de segurança de impurezas – Qualidade’, de uso interno. Este código é utilizado pela GQMED e pela COIFA quando se verifica a necessidade, durante a análise da qualidade (GQMED ou COIFA), de encaminhar alguma avaliação pontual de segurança de impurezas para a manifestação da GESEF e não está disponível para protocolo pelas empresas. Trata-se de um aditamento que aparece na árvore do processo Datavisa e por meio do qual a GESEF exara exigência de forma direta para a solicitante.
Os checklists disponíveis para utilização e peticionamento de novos processos podem ser acessados no Sistema de Consulta de Assuntos de Petição
5. Como é feita a avaliação de qualificação de impurezas e produtos de degradação?
A avaliação é realizada de acordo com as Boas Práticas de Avaliação. A análise de admissibilidade dos documentos submetidos pela solicitante é realizada de acordo com os checklists correspondentes aos códigos de aditamento e a avaliação técnica de acordo com os procedimentos internos, seguindo a regulamentação vigente. A partir do expediente do aditamento, é possível exarar exigências diretamente para a resposta da solicitante e, quando da conclusão da análise, emite-se parecer, consultivo, que complementa a análise da GQMED ou COIFA.